【前沿资讯1119】“肺”常关注 | 确诊肿瘤后，继续吸烟会有影响吗？
2019年11月18日 10496人阅读
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1【癌症】“肺”常关注 | 确诊肿瘤后，继续吸烟会有影响吗？
众所周知，吸烟与肺癌的发生有直接的相关性，从一张张触目惊心的吸烟者肺部图片中就可显而易见，吸烟对肺部的影响是巨大的。
长期吸烟的患者肺功能通常降低，并可能产生COPD（慢性阻塞性肺炎），直接影响生存质量，而烟草中含有的3000多种有毒化学物质，对于呼吸系统上皮细胞的刺激，可以直接导致细胞的癌变，诱发癌症的产生，并可进入血液循环系统继而诱发多种癌症的发生。
对于既往有吸烟史的患者，在诊断的第一时间医生就会告诫患者，即刻戒烟，严肃并切实的立即执行。
初诊的患者，往往伴有对疾病的恐慌，吸烟的常态也可以快速的得到控制，但我们这里要强调的是，戒烟这个过程，是患者与烟草的长期战斗。
虽然现有的治疗手段一直在不断进步，通过一定阶段的治疗，患者往往会回到一个较好的生存状态，甚至许多带瘤生存的患者可以再次回到工作岗位，拥抱美好的生活。
而就在此时，烟草的魔掌再次伸向了患者，回归社会的我们难以回避烟草的诱惑，往往再次复吸，哪怕只是一点点，哪怕只是三五支，慢慢解开人们的防备，使之前的努力前功尽弃。
确诊后继续吸烟会影响生存吗？
有证据显示，在诊断之后继续吸烟会显著增加患者的死亡风险。
一项中国长达25年的随访调查报告中显示，癌症诊断后继续吸烟的患者相较诊断后停止吸烟的患者死亡风险上升59%。
研究中也对各个瘤种的吸烟影响结果做了分析，在所有基线吸烟的患者中，相较后续不吸烟，持续吸烟的患者在肺癌、结直肠癌和膀胱癌的死亡风险升高最为明显，分别是2.36倍、2.31倍和2.96倍，胃癌也达到了1.79倍。
有几个因素可能导致癌症患者在确诊后继续吸烟会存活率较低。
研究表明，肺或头颈部癌症患者，吸烟将会产生诸多不利后果，包括麻醉和手术并发症，伤口延迟愈合，治疗副反应，机体免疫抑制，感染，癌症复发或第二肿瘤的高发。
另一方面，与不吸烟者患者相比，后期吸烟者的生活质量较低，工作状态较差，疼痛程度较明显，总体健康和社会功能也相对较差。这些不良后果很可能使吸烟患者面临高死亡率风险。
最为重要的是，烟草物质本身可能会造成基因突变，导致癌症进一步发展，这就解释了在相关研究中观察到的与吸烟有关的癌症患者的死亡风险增加(如肺癌、胃癌、结直肠癌和膀胱癌) 等诸多可能。
图：来自中国上海的长期调研随访结果，戒烟患者生存显著优于间断吸烟和持续吸烟的患者
吸烟会增加治疗的副反应吗？
吸烟导致副反应的增加是治疗不能很好实施以及患者生存质量下降最主要的诱因。
首先，研究证实在治疗过程中吸烟与较高的平均总症状负担有关，即患者在治疗期间吸烟会带来更高的不良症状，并且治疗期间吸烟会导致身体、社交和情感功能显著下降。
其次，较高的症状负担可导致治疗中断、剂量减少和延迟治疗。治疗中断和剂量减少反过来又会影响治疗效果，导致生存率降低。
研究显示，对于同样是基线吸烟的患者在6个月内戒烟和仍在吸烟的患者相比，仍在吸烟的患者注意力问题、皮肤问题、睡眠问题、体重减轻和抑郁加重等问题都明显更高，吸烟者不仅有更高的平均症状负担，而且他们的“严重”副作用的发生比例也显著增高。
图：基线至治疗后症状负担增加情况，吸烟患者相对较多；治疗后至6个月随访时症状负担降低情况，吸烟患者降低较少
吸烟与癌症治疗相关的不良结果(更短的生存期、更差的生活质量和更多的治疗并发症)之间的关联，其生物学机制尚不十分明确。
部分研究显示，某些副作用，如疲劳、抑郁和失眠，可能是由细胞损伤导致的炎症、激素水平改变和生理节律改变所引起。
自然杀伤(NK)细胞是控制受损细胞扩散的主要淋巴细胞类型，吸烟会导致NK细胞循环水平降低，而低水平的NK细胞水平可能会加速肿瘤的进展，同时也可能加剧癌症治疗的副作用。
吸烟还会增加血液中羧酸血红蛋白的浓度，导致组织缺氧，而乏氧导致的治疗抵抗会加速进入恶性循环，带来更多的耐药和症状负担。
2【科普】关于肾细胞癌，你应该知道这5点！
肾细胞癌（RCC）是全球十大最常见的癌症之一，约占所有癌症的2％。
3%~5%的肾细胞癌为遗传性疾病
与肾细胞癌相关的遗传综合征包括VHL综合征、BAPT1突变型疾病、琥珀酸脱氢酶相关肾癌、遗传性平滑肌瘤病、遗传性乳头状肾癌、Birt-Hogg-Dubé综合征、结节性硬化症、Cowden综合征和甲状旁腺功能亢进症。
年龄46岁及以下患者发病应考虑遗传咨询。年龄较小和双侧/多中心病灶是遗传性肾细胞癌公认的特征。
特定人群中，主动监测是一种合理的选择
对于小或Bosniak3/4型囊性肾癌患者，尤其是＜2 cm肿块，主动监测是一种合理的初始治疗的选择。
当干预的预期风险超过积极治疗的潜在肿瘤获益时，医生应优先对此类患者进行积极监测。
治疗的风险获益不确定的患者或倾向于积极监测的患者，医生应该在3-6个月积极或重复进行影像学检查。
有研究显示，接受主动监测患者的5年生存率为70％。
靶向治疗+免疫治疗
肾细胞癌是一种化疗难治性癌症，转移性透明细胞肾癌的治疗方案包括靶向治疗或免疫治疗，而目前新证据支持靶向治疗与免疫治疗联合方案用于转移性疾病。
目前，肾细胞癌的靶向治疗药物包括阿昔替尼、贝伐珠单抗、卡博替尼、lenvatinib、帕唑帕尼、舒尼替尼和索拉非尼，以及靶向雷帕霉素复合物1（mTORC1）的靶向药物依维莫司和替西罗莫司。
目前晚期肾细胞癌的一线免疫治疗方案有：纳武利尤单抗+伊匹木单抗、阿昔替尼+avelumab、阿昔替尼+帕博利珠单抗。
另外，最近有三项研究评估了舒尼替尼分别与三种含免疫治疗联合方案（阿昔替尼+帕博利珠单抗、阿特珠单抗+贝伐珠单抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗）用于肉瘤样肾细胞癌的疗效，在这三项研究中，免疫联合治疗均显示其疗效优于舒尼替尼。
叶酸可治疗常见副作用
粘膜炎常见于接受靶向治疗和免疫疗法治疗的转移性肾细胞癌，可能会影响患者的生活质量，或导致剂量减少降低或停止治疗。
医师可能会低估患者粘膜炎的严重程度。在接受靶向治疗的患者中，约20%的患者会产生粘膜炎，而靶向治疗产生的口腔粘膜毒性与细胞毒性化疗或放疗观察到的经典口腔损伤不同。粘膜炎的治疗包括良好的日常口腔护理和定期牙科护理。
近期发表的一项小型研究显示，叶酸可明显减轻舒尼替尼、帕唑帕尼、依维莫司、阿昔替尼、替西罗莫司，白介素-2 /干扰素-α、卡博替尼、贝伐珠单抗和纳武利尤单抗治疗产生的2级或以上的粘膜炎症状。目前，一项双盲、安慰剂对照的前瞻性研究正在进行中。
肾部分切除术
随着较小（尤其是<7 cm）肾占位检出更多和外科手术方法的不断发展，ASCO指南和NCCN指南均建议在可行的情况下进行部分肾切除术。
肾部分切除术减少了缺血时间，在降低慢性肾功能衰竭的发病率、延迟心血管疾病和提高生存率方面均具有可比性。
3【癌症】【深度】PD-1之争 国产前三强利用先发优势截堵后来者
国内PD-1/PD-L1单抗市场已经从药物研发阶段进入药物商业化阶段。2018年6月15日，纳武利尤单抗（Opdivo，BMS）获得NMPA批准上市，成为国内首个获批上市的PD-1单抗。
在随后短短的1年时间内，NMPA先后批准上市了5款PD-1单抗，其中2款为进口（纳武利尤单抗（Opdivo，BMS）、帕博利珠单抗（Keytruda，默沙东）），3款为国产（特瑞普利单抗（拓益，君实生物）、信迪利单抗（达伯舒，信达生物）、卡瑞利珠单抗（艾立妥，恒瑞医药））。
截止目前，另外3款PD-1/PD-L1单抗（替雷利珠单抗（百济神州）、度伐鲁单抗（Imfinzi，阿斯利康）、阿替利珠单抗（Tecentriq，罗氏））也已经向NMPA提交了上市申请，其中百济神州PD-1获批在即。
欧美市场已上市的PD-1/PD-L1单抗共有6个，包括3个PD-1单抗和3个PD-L1单抗，其中最早于2014年上市的帕博利珠单抗（Keytruda，默沙东）和纳武利尤单抗（Opdivo，BMS）已经成为全球前十大畅销药物。2018年全球市场上的PD-1/PD-L1单抗的总销售额已超过150亿美元。欧美市场PD-1/PD-L1单抗5年的商业化过程对目前国内PD-1/PD-L1单抗市场具有很大的借鉴意义。
第一梯队的先发优势已经显现
目前国内已上市及正在进行中后期临床试验的PD-1/PD-L1单抗药物多达有20个，包括13个PD-1单抗和7个PD-L1单抗。BMS、默沙东、君实生物、信达生物和恒瑞医药的PD-1单抗从2018年6月开始已陆续获批上市，同时百济神州的PD-1单抗以及罗氏和阿斯利康的PD-L1单抗正在进行上市申请，预计今年下半年能获批。
参照海外市场PD-1/PD-L1单抗的商业化进程，大概率是BMS、默沙东、罗氏和阿斯利康四家外企携手君实生物、信达生物、恒瑞医药和百济神州四家本土企业成为国内PD-1/PD-L1单抗市场的头部企业，形成“4+4”格局。头部企业将会利用先发优势分享未来国内PD-1/PD-L1单抗市场的大部分蛋糕，后入的企业只能在策略上进行差异化竞争。
大适应症将是头部企业竞争的焦点
根据国家癌症中心的数据，国内发病率最高的前五大癌症分别是肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌和乳腺癌。其中肺癌是我国发病率和病死率均排第一的癌症，占整体癌症发病人数的近20%。
按照世界卫生组织（WHO）的病理学分类，肺癌可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。其中SCLC约占肺癌的10-15%，NSCLC约占肺癌的85%，可细分为腺癌（40%-50%）、鳞癌（30-40%）和大细胞癌（<10%）。
从国内PD-1/PD-L1单抗的头部企业主要中后期临床进展来看，联合用药的布局已经占据50%以上，已经成为各大药企研发的重中之重。由于PD-1/PD-L1单抗的联合用药临床疗效非常好，一方面可以增加临床试验的成功率，另一方面可以利用NMPA的有条件获批和优先审评政策，加快获批速度，抢占市场（如恒瑞PD-1单抗申请治疗肝细胞癌）。
而对于目前PD-1/PD-L1单抗研发落后的企业，联合靶向小分子药物和单抗药物凭借良好的疗效在尚未获批的适应症上获得有条件申请上市将是一个弯道超车的好机会。
进口与国产PD-1价格比拼
国内获批上市的5种PD-1单抗均已公布了售价和赠药援助计划，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗的售价较高，年费用超过了50万元；特瑞普利单抗和信迪利单抗的售价相对较低，年费用分别为18.7和28.2万元。如果能获得赠药援助的话，特瑞普利单抗和卡瑞利珠单抗的年费用较低，年费用能降低至10万元左右。
国产的PD-1单抗售价要低于进口产品，如果疗效无显著差异的话，国产PD-1单抗的可及性更高。具体来看，君实生物的特瑞普利单抗的性价比较高，售价最低；信达生物的信迪利单抗的售价处于中间位置；恒瑞医药的卡瑞利珠单抗的定价较高，但是赠药援助后价格可以降至较低水平。
本土公司主要是采用低价的销售策略弥补商业化能力上的不足，而赠药援助计划又给予了PD-1单抗一个弹性定价，恒瑞医药就是通过赠药援助计划给自己的PD-1单抗留下了更大的灵活性，既能保通过高售价维护利润，又能通过赠药援助保持市场竞争力，同时还对未来医保降价具有一定的抗压能力。
市场销售：专业的商业化队伍是关键
通过广泛聘用专业并拥有多年肿瘤药物销售经验的团队制定清晰的市场战略；通过市场声音（媒体及学术会分享临床数据和用药体验）和强大的学术研究数据产出提高市场的认可度；通过赠药援助和公益基金等创新支付方式确保患者的可及性，多管齐下不断扩大产品的影响力和覆盖面。
外资药企凭借在国内的多年布局，具有稳定的销售团队和广泛的销售网络；4家本土头部企业中，恒瑞医药的销售团队逾1.2万人，其中肿瘤管线销售人员逾6000人，已覆盖数千家医院；而君实生物、信达生物和百济神州3家生物科技公司正处于市场开拓阶段，商业团队分别约300-600人，其中君实生物预计在2019年拓展约400家医院，信达生物的目标覆盖医院约1500家，百济神州则目标覆盖800-1000家医院。
4【心血管】挑战传统认知！很多心脏病患者可能不急需支架和心脏搭桥手术
日前，在美国心脏协会（AHA）年会上发布的一项临床试验结果挑战了大家对预防心脏病发生和心血管死亡的认知! 这项由美国政府斥资1亿美元资助的临床试验表明，很多心血管疾病患者接受的支架或心脏搭桥手术，与最佳药物治疗相比，在降低心脏病发作和患者死亡方面没有显著优势。这意味着，对于病情稳定的心脏病患者来说，进行具有侵袭性的手术来改善血流不见得是“当务之急”。
心血管疾病是世界上导致死亡的首要因素之一。其中，很多患者由于血管阻塞，导致心脏供血不足，这会造成时常出现的胸痛。治疗这一症状的方法包括阿司匹林、降低胆固醇和血压的药物，以及改变饮食和锻炼习惯。然而很多医生也会建议患者接受手术治疗来改善心脏供血，这些手术通常为心脏搭桥手术或血管成形术（angioplastry）。心脏搭桥术需要打开患者胸腔，重新连接患者的血管，绕开被阻塞的部位。而血管成形术是一种微创手术，通过在气球或者支架来让狭窄的血管恢复原状，让血流重新畅通。
然而，这些具有侵袭性的手术在非急诊患者中预防心脏病发作和心血管死亡的效果一直是存在争议的问题。因此，美国联邦政府斥资1亿美元，支持一项包含37个国家，5179名患者的临床试验。检验侵袭性手术与最佳药物治疗相比，在心脏病病情稳定的患者中预防心脏病发作和心血管死亡的效果。
在这项试验中，参加试验的心脏病患者被随机分为两组。一组患者在发现血管阻塞之后，接受包括药物治疗，改变生活方式在内的非手术治疗，只有当出现紧急心情况时，才接受侵袭性手术治疗。而另一组患者在接受最佳药物治疗之外，立即接受侵袭性手术改善血流。研究人员跟踪两组患者随后出现心脏病发作、心血管死亡、心脏骤停、心力衰竭和其它主要心血管不良事件的频率。
试验结果表明，在中位随访时间为3.3年时，立即接受侵袭性手术治疗的患者与推迟接受手术治疗的患者相比，出现心脏病发作、心血管死亡等主要心血管事件的比例没有显著区别（13.3%比15.5%，p=0.34）。在接受手术后的头6个月，侵袭性手术会将这些主要不良心血管事件出现的比例提高~2%，而在接受手术后第4年，它会将不良事件的比例降低~2%。
对于时常出现胸痛的患者来说，接受侵袭性手术显著降低了胸痛出现的频率，提高了他们的生活质量。而对于没有出现胸痛的患者来说，手术对生活质量没有显著改善。
业界专家表示，对于急性心脏病发作患者来说，侵袭性手术是挽救他们生命的有力工具。然而这项研究表明，对于病情稳定，尤其是没有胸痛症状的心脏病患者来说，他们不需要马上接受侵袭性手术治疗，尝试药物治疗并不会带来不良后果。
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