非小细胞肺癌脑转移的治疗策略（转载）

2016-01-06 傅小龙 肿瘤瞭望 　　脑转移是非小细胞肺癌（NSCLC）常见并且紧急的临床问题，对患者的生活质量有着重大的影响，治疗效果差强人意，脑组织对放疗的耐受性较低，亟需研发新的有效药物。在今年的“中德肺癌论坛”上，来自上海交通大学附属胸科医院的傅小龙教授发表了题为“非小细胞肺癌脑转移的治疗策略”的重要报告，现将内容整理如下，供大家交流学习。 　　脑转移是非小细胞肺癌（NSCLC）常见并且紧急的临床问题，大约7%~10%的脑转移在初诊时发现，20%~40%的脑转移发生在疾病进程中。因为脑转移对患者的生活质量有着重大的影响，治疗效果差强人意，脑组织对放疗的耐受性较低等原因，需要研发新的有效药物。NSCLC脑转移主要分为颅内肿瘤不超过3个和多发转移（>3），根据基因分型又可分为基因突变型和野生型。 一、脑单发或转移灶≤3个的NSCLC脑部治疗策略 　　1、手术或立体定向放射外科治疗是核心治疗：在NSCLC单发或转移灶≤3脑转移的治疗中，立体定向放射外科治疗（SRS）或手术（S）扮演着非常重要的角色。SRS治疗脑转移患者的疗效较好的证据来源于长期以来的临床试验研究。一组资料显示1998年到2006年的6个单纯SRS或者加全脑放射治疗（WBRT）的临床试验数据进行了分析，其中IJROBP发表的一项试验结果表明SRS加WBRT与单独SRS组中位OS分别为11.1个月和11.3个月，1年无疾病进展生存期分别为86%和80%。由于该类试验时间跨度较大，纳入患者分期不同，且放射剂量存在差异，所以中位OS变化较大（5.5 m～11.3 m），1年PFS率也在71%~90%之间波动。但这些并不能否认SRS或S的治疗地位。 　　2、全脑放疗（WBRT）能提高颅内肿瘤控制率但并不提高生存疗效： EORTC 22952-2600研究旨在评估III期脑转移的患者术后或者SRS后辅助WBRT治疗的疗效。纳入患者标准及方法为；1～3个有症状或者无症状的脑转移灶；WHO PS评分0～2分；经过彻底S或SRS治疗后观察是否需要加上WBRT辅助治疗。本研究共入组369例患者，入选患者随机分为辅助WBRT组和观察组。结果显示，对于1～3个脑转移灶的患者而言，术后或者放疗后辅助WBRT治疗可以减少颅内复发以及神经性死亡，但是并未提高患者的OS。N0574试验计划入组458例患者，主要观察终点为OS，次要观察终点为认知功能，生活质量以及颅内肿瘤的控制。入组标准为1～3个脑转移灶；转移瘤小于3厘米；PS评分0～2分；视交叉5毫米以内或脑干内无病灶损害。入组患者随机分为SRS组，放疗剂量为20～24 Gy; SRS加WBRT组，剂量为SRS18～22Gy,WBRT总剂量30Gy，分12次进行治疗。（幻灯10和11之间的衔接问题？）213例患者均有1～3个脑转移灶，且经对比核磁共振正像测定每个转移灶小于3厘米，主要观察终点为认知进展。患者的中位年龄为60岁，68%的患者肺为首发病灶。结果表明S+WBRT 较S组有更高的认知进展率（88%vs. 62%，P＝0.002）S+WBRT 组6个月和12个月时颅内肿瘤控制率分别为88%和85%；而S组为66%和51%（P<0.001 ）。 　　总之：对于颅内单发或转移灶数目≤3个患者，以上所有研究结果表明S+WBRT或SRS+WBRT组较单纯WBRT组有更高的颅内肿瘤控制和更长的OS，特别是对于单发颅内转移患者；虽然S+WBRT或SRS+WBRT组较单纯S或SRS组有更高的颅内肿瘤控制，但是OS并未延长。因此，此类患者SRS或S临床治疗价值更大。 　　3、SRS是否只是适合于颅内转移灶数目≤3个患者？ 　　SRS是否只是适合于颅内1～3个转移灶患者?一项来自于日本多中心，前瞻性，观察性研究（JLGK0901）探索了SRS治疗多发脑转移的疗效，该试验共入组了1194例患者，根据转移灶的数量分为3组（单个转移灶组，2～4个转移灶组，5～10个转移灶组）。研究结果表明单个转移灶组的中位生存时间为13.9月，2～4个转移灶组为10.8月，5～10个转移灶组为10.8月。不联合WBRT的单纯SRS治疗5～10个转移灶组的疗效并不优于2～4个转移灶组。考虑到SRS治疗较小的侵袭性和更少的副反应，因此可以作为5～10个脑转移灶患者的一项选择。 　　4、SRS后是否能再次行SRS治疗？ 　　一项为探索SRS治疗后颅内远处转移后重复疗程的SRS治疗疗效的研究表明对于经SRS治疗后新发脑转移的患者而言，再次SRS治疗似乎是一种安全有效的方法。要强调的是该再次SRS治疗是用于原来SRS治疗病灶外的新发颅内病灶，另外新发病灶大小和与原来SRS肿瘤病灶空间位置决定了其是否能再次采取SRS治疗。 　　5、单发转移患者选择S还是SRS？ 　　既然对于NSCLC单发颅内转移患者，SRS和S均是重要和核心治疗手段，那究竟是选择手术切除还是SRS治疗呢？目前可以参照以下原则来进行临床选择选择手术治疗标准：A,手术可切除的病灶;B,肿瘤体积较大，产生较大的反应以及明显的颅内水肿，手术可能能够有效且及时缓解症状；C,小脑内较大的转移灶（直径大于2厘米）；D，不适合或者有糖皮质激素禁忌症的情况。而当脑肿瘤病灶直径不超过3厘米，且边缘清晰，形状规则或者手术无法切除的病灶，比如脑干或者基底节肿瘤等情况则应优先考虑SRS治疗。 　　 二、NSCLC多发性脑转移的治疗 　　NSCLC多发性脑转移采取WBRT疗效甚差，因此，如何提高该类患者是临床所需要解决的问题。 　　1、存在EGFR敏感突变的NSCLC伴多发性脑转移者才可以选择TKI作为一线治疗：目前在肺癌治疗中分子靶向药物的应用越来越广泛，与手术，放疗，化疗的联合运用也日益增多。但是在无EGFR敏感突变患者中，EGFR-TKI与WBRT联合治疗脑转移并不能改善患者生存疗效。一项厄洛替尼与WBRT治疗NSCLC多发脑转移的随机试验中，35例患者中仅1例EGFR基因突变阳性。厄洛替尼组和对照组的中位PFS均为1.6月，中位OS分别位3.4月和2.9月。3/4级副反应在两组中均为70%，除厄洛替尼组皮疹发生率20% vs. 对照组5%，乏力发生率17.5% vs.35%，差异有统计学意义，其余副反应均无统计学差异。因此对于EGFR突变野生型的NSCLC患者而言，同时行厄洛替尼与WBRT治疗并无PFS或OS延长。 　　早期资料显示：厄洛替尼在伴EGFR敏感突变的脑转移灶中的积聚明显高于正常脑组织。因此TKI药物在EGFR敏感突变的脑转移的治疗中的潜能也非常巨大。那么对于EGFR基因突变阳性的NSCLC脑转移患者的治疗究竟该如何选择呢？TKI？化疗？还是TKI与化疗？一项研究对吉非替尼或厄洛替尼治疗EGFR突变阳性的NSCLC患者肿瘤退缩状态和速度进行分析。该研究共纳入68例患者，其中CR6例，PR42例，SD14例，CR和PR组的PFS和OS均优于SD组。CR/PR 组中位最大肿瘤缩小比例为56%，中位退缩反应时间为4.2周。因此，对于EGFR突变阳性的NSCLC患者而言，应用TKI药物治疗后不仅有效率高而且退缩程度明显，从理论上估计对于缓解临床症状和迅速改善患者生存质量有确切价值。该疗效显著高于化疗药物的临床疗效，因此，对于颅内转移伴EGFR敏感突变患者应更加优先考虑TKI药物治疗。 　　2、伴EGFR敏感突变的NSCLC脑转移患者一线采取TKI时仍需要WBRT早期参与：对于伴有EGFR敏感突变非小细胞肺癌脑转移患者，特别是多发性无症状者，TKI可以作为其一线的选择，但此并不排除WBRT在其治疗中价值。目前证据认为该类患者在应用TKI药物同时早期应用WBRT有进一步提高临床疗效可能。其依据包括： A：EGFR-TKI应用后耐药是迟早的临床问题。B:WBRT可能破坏血脑屏障，提高脑脊液内浓度，进而提高TKI药物；C:有回顾性资料和Meta 分析显示，EGFR敏感突变伴脑转移患者，早期应用TKI药物优于单纯TKI或序贯TKI和WBRT治疗患者。因此，我们建议对于伴有EGFR敏感突变伴颅内转移的非小细胞肺癌患者，一线TKI药物治疗早期加上WBRT将有助于改善患者生存疗效。但，此还需要临床前瞻性研究材料来验证。 　　总而言之，脑转移NSCLC的治疗策略还是应该按照不同的情况进行选择。首先，对于单发或者不超过3个转移灶的患者而言，SRS或S是一个非常重要的选择，SRS或S治疗后行WBRT治疗可以提高颅内肿瘤的局部控制率，但是却不能延长OS，而且还增加了治疗相关毒性。SRS的适应症目前正在倾向于不超过10个脑转移灶的患者均可考虑。第二，对于多发脑转移的患者，EGFR-TKIs 使用的前提是存在EGFR突变，对于突变阳性的患者，与化疗相比，EGFR-TKI可作为首选。对于伴EGFR敏感突变的非小细胞肺癌伴颅内转移者，在一线EGFR-TKI治疗的基础上早期加上WBRT治疗可以提高临床疗效。