开始血液透析的时机解读-KDOQI指南2015更新版

KDOQI血液透析充分性临床实践指南2015更新版-开始血液透析的时机解读北京大学人民医院肾内科赵新菊

适时开始肾脏替代治疗（Kidney Replacement Therapy，KRT）可有效恢复终末期肾脏病（End Stage Renal Disease，ESRD）患者机体内环境的稳定，改善患者的症状，提高生活质量。但是KRT需要持续终生，给患者带来不适、不便，一定程度上增加了风险，还要占用医疗资源，增加家庭和社会财政负担。因此，如何把握开始KRT治疗的时机非常重要。透析治疗是KRT的一个重要方式。理论上，开始透析治疗的最佳时机为：在某个临界点之前，透析不能为患者带来任何受益，而超过这个临界点患者可能要承受某些风险。那么这个临界点就是最佳透析时机[1]。可实际上，确定这个最佳时机并非易事，需要临床医师根据患者疾病情况进行综合判断。

早在1997年，美国肾脏病基金会（National Kidney Foundation，NKF）透析质量预后委员会(DOQI)第一次在指南中提出了开始透析时机的建议[2]。NKF-DOQI指南建议：当患者肾小球滤过率（Glomerular Filtration Rate，GFR）下降到小于10.5ml/min/1.73m2时应当开始透析治疗，除非患者在这种情况下尿量能维持正常因而无水肿、体重稳定、标准化蛋白氮出现率（nPNA）不小于0.8g/kg/d、并且没有尿毒症症状和体征。2001年更名为Kidney Disease Outcomes Quality Initiative （KDOQI）的指南重申了上述观点，没有新的推荐意见[3]。2006年KDOQI更新了血液透析（Hemodialysis， HD）充分性指南，关于开始血液透析的时机指南指出：1、肾衰竭准备工作：达到慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）4期（eGFR<30 ml/min/1.73 m2 ）的患者，应当及时接受肾衰竭及治疗选择的教育，治疗选择包括肾移植、腹膜透析（Peritoneal Dialysis, PD）、家庭或透析中心的HD及保守治疗。患者的家属及护理人员也应当接受肾衰竭的治疗选择的教育。2、估计肾功能：估计GFR（estimated GFR, eGFR）可以用来指导开始透析治疗的决定。使用证实的估计公式或肌酐及尿素氮清除率测定来估算GFR。3、治疗的时机：当患者达到CKD5期（eGFR<15ml/min/1.73m2），肾病学家应该评价开始KRT的利弊及风险。特殊的临床考虑及特定的肾衰竭临床并发症可能提示患者需要在5期前开始治疗[3]。值得注意的是，在2006年的指南当中肾脏替代治疗的英文表述方式为kidney replacement therapy。Renal与kidney均为肾、肾脏的含义，但renal来源于拉丁文，与来源于中古英语的kidney相比艰深晦涩，因此后者使用日益广泛[4]。

2015年11月，KDOQI血液透析充分性临床实践指南2015更新版（以下简称为2015更新指南）发布，关于肾衰竭准备工作方面的表述与2006年基本一致，指南重要的改变是主要依据患者有无尿毒症相关症状和体征决定是否开始透析，不推荐单纯依据特定的肾功能水平决定透析时机[5]。

一、2015更新指南关于开始血液透析的时机的阐述

（一）、背景

2015更新指南回顾了2000年到2014年3月间发表的观察性研究和临床试验。此前缺少开始KRT时机的相关随机对照研究，但从2010年起，在美国乃至全世界范围都出现在患者肾功能处于较好水平的时候进入透析治疗的趋势。如果提前进入透析并不能改善患者预后，透析在增加医疗资源的浪费之外并不会有更多的益处。2010年发表的IDEAL（Initiating Dialysis Early and Late）研究结果对这一问题进行了探讨，这一临床研究结果为透析开始早晚的问题提供了有力证据，是本次指南更新的最主要证据来源。

（二）正文

2015更新指南全文逻辑性强，为使读者能品味原文的精要，以下内容基本按照原文翻译，由于篇幅限制，部分内容有所删减。

指南1：开始血液透析的时机

1.1 对于达到CKD4期（GFR＜30mL/min/1.73m2）的患者，包括首次就诊时立即需要维持性透析治疗的患者，应接受肾衰竭以及治疗选择的教育，治疗选择包括肾移植、PD、家庭或透析中心HD以及保守治疗。患者的家属及护理人员也应该接受上述肾衰竭治疗选择的教育。（未分级）

1.2 对于选择透析治疗的患者，其开始维持性透析的决定应当主要基于对尿毒症相关症状和/或体征的评价，包括蛋白质能量消耗的证据、代谢性异常和/或容量负荷过重的情况能否通过药物治疗进行安全纠正，而不是在缺乏症状和体征时仅依据特定的肾功能水平就做出决定。（未分级）

指南1.1的原理阐述

最近的改善全球肾脏病预后（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）和先前的KDOQI指南建议凡是GFR＜30mL/min/1.73m2的患者均应转诊至肾科医师，并强调及时向肾内科转诊最可能达到充分准备KRT，从而做出最佳决策并得到最佳预后。指南清楚的表明，患者、患者家属和护理人员应有充足的时间做出关于KRT的决定并将这些决定成功实施。

KRT涵盖多种透析模式，包括居家透析模式和透析机构模式，但未能证明孰优孰劣。此外，对于很多高龄及衰弱的患者，选择保守非透析治疗也许是合适的决定，而对于很多其他患者提前或早期进行肾移植可能是最好的选择。对考虑维持性透析治疗的患者，应告知每一种KRT方式均会在原有较高的疾病负担基础上增加新的治疗负担，这是很重要的。在这种情况下，患者、患者家属及护理人员需要对他们要做的决定进行权衡，尤其是鉴于目前缺乏透析方式孰优孰劣的确定性证据，且保守治疗可能是最适合某些患者目的的选择。最近，Morton及其同事综合18项定性研究，共报告了375名患者和87名护理人员的经验。他们认为4项内容对治疗选择至关重要，这4项内容是：面对死亡(选择生死、成为负担、活在地狱)、缺乏选择(医方决策、信息匮乏、资源限制)、对选择的认识日渐增多(同伴的影响、获得信息的时机)及不同选择间的权衡(维持生活方式、家庭影响、维持现状)。然而，没有经过足够的时间进行教育和深思是无法在拥有可靠信息的基础上作出以上任何一项重要决策的。

正如Morton及其同事的系统回顾所显示：相比透析或肾移植，保守治疗对很多肾衰竭患者是一项重要的选择。在一项包括584名CKD4期和5期患者的研究中，总计61%的已经开始HD治疗的患者后悔这个决定，当被问及为什么选择透析时，有52%的患者表示他们的医生做出了此项决定。虽然这项研究在人群同质性方面有一定的局限性，但很显然，很多患者关于治疗选择的透析前教育不足，从而导致患者对KRT的决策不满。最近的一项研究显示医护人员在预测患者选择方面的能力是非常有限的。患者和肾科医生均承认极少进行预后方面的讨论，且患者通常通过回避来应对疾病的诊断，医生则担心如果戳穿这种应对策略会引起负面反应。因此制定本指南的专家组强调，早期开始进行以患者为中心的教育；如果可能的话，应包括患者、患者家属和护理人员；并且通过积极、对患者敏感的方式来不断强化这种教育。此外，考虑到肾衰竭患者中认知损害和谵妄发病率较高，以及预测晚期CKD患者肾功能进展速度比较困难，让患者的病史提供者和决策代理人参与到决策的制定过程是十分必要的。

有研究显示，参与透前教育项目的患者初始选择PD治疗的可能性是未接受此项教育患者的5倍，且使用动静脉内瘘或移植血管内瘘开始HD的可能性增加2倍。过去20多年的研究显示，美国大部分开始维持性HD的患者对透析中心HD以外的KRT方式并不知情。指南建议应对CKD4期的患者及其家属实施结构性的教育计划。在透析开始后也应继续强化教育以改进质量。指南1.1中特别指出透析前教育对象包括那些迫切需要进行KRT的患者。尽管肾脏病的进展存在很大的异质性，目前没有用来确定何时进行多学科教育和肾衰竭前准备的理想阈值，但工作组深信患者赋权的益处胜过其弊端。文中指出，透析的目的不只是延长生命更是提高生活质量。因此，开始透析或决定放弃KRT是个体化的过程，该过程包含患者的治疗目标、生活偏好、预后、预期收益及肾衰竭本身及其治疗带来的负担，最后再加上能帮患者最大程度达成目标的治疗相关的指导和决策支持。

指南1.2的原理阐述

透析开始与否应当权衡利弊及风险，并考虑到患者和/或护理人员的受教育程度及偏好。由于尿毒症症状是非特异性的，因此应当试着去评估其他引起同样症状的病因，有时这个病因是可逆的。此外，尿毒症症状隐匿，患者可能会对功能降低及较差的健康状况耐受，而不表现出明显的症状。不应单独依据eGFR水平做出KRT的决定。无论何种方法评价肾功能，测量都是不准确的。工作组指出很可能存在着一个GFR底限，当低于这个数值时就需要进行KRT，但这个观点并未包含在指南的表述中。

尽管对CKD患者需要评估肾功能，且决定开始透析时机时也应当考虑肾功能水平，但工作组仍认为有足够的数据支持应减少对特定eGFR水平的依赖。在晚期CKD患者，以血肌酐为基础的eGFR估计公式在很大程度上受到肌肉含量的影响，这使eGFR成为肌肉减少症和肾功能的双重标志物。与此一致的是，大多数评估透析开始时eGFR和死亡率之间关系的队列研究显示，较高的eGFR与死亡风险增加有关，但与实测的清除率却没有显示同样的相关性。

目前，基于血肌酐的估计公式是最常用的评价GFR的方法。但是，由于肌酐的产生会发生变化，显著地反映不同的肌肉质量水平（如上述），血肌酐作为滤过标志物存在一定局限性。晚期肾病的患者中，低肌肉质量可能导致高估GFR，这种情况非常普遍。工作组选择对晚期CKD患者不推荐任何一种GFR估计公式，也不建议常规收集24小时尿中的滤过标志物，但认为其在尿毒症症状与肾功能水平不一致的临床情境中可发挥潜在的作用。

尽管自2006年指南发布以来积累了大量的证据，此次指南更新中关于开始透析时机的建议与上一版指南相比并无显著区别。本指南中最重要的研究是IDEAL研究。这项临床试验在澳大利亚和新西兰的32个中心进行，828名肌酐清除率在10-15mL/min/1.73 m2的成年患者随机至早透析组（10-14 mL/min/1.73 m2; n=404）或晚透析组（5-7 mL/min/1.73 m2; n=424）。在随访中，早透析组中19%的患者开始透析较晚，而晚透析组中则有76%的患者早期开始透析。因此，在早透析组和晚透析组进入透析时的平均肌酐清除率分别为12.0和9.8ml/min（eGFR 9.0 vs 7.8ml/min/1.73m2），两组进入透析的中位时间相差5.6个月。两组的死亡率、心血管或感染事件、透析并发症间没有显著性的差异。甚至单独对以PD开始治疗的患者进行分析，以上结果也没有不同。此外，分配进入早透析组的患者的总医疗费用升高的趋势没有显著性差异性，且在亚组分析中，早、晚透析组间心脏结构或功能方面也没有差异。

IDEAL研究的局限性之一是在开始透析时肌酐清除率并没有完全分开，没有达到设定的靶程度。这主要是因为随机分入晚透析组的患者由于尿毒症症状而比计划提早开始了透析治疗。值得注意的是，与其他很多观察性研究相反，IDEAL研究中在较高肾功能水平开始透析没有有害的迹象。从设计上，IDEAL的受试者比其他常规的临床实践中的患者更健康。大多数的IDEAL受试者接受过全面的前期肾脏病管理，只有6%的受试者有过充血性心力衰竭的病史，而相比之下，美国有三分之一的新进入透析的患者有充血性心力衰竭的病史。

工作组根据IDEAL研究和观察性研究的结果得出了几项关键的结论。首先，没有有力的证据能表明单独基于测定的肾功能开始透析可以改善临床预后，包括全因死亡率。此外，对于晚期CKD患者，尤其是高龄或合并其他多种疾病的患者，广泛使用的肾功能测量方法，也就是基于血肌酐值的eGFR可能会产生偏差。因此，对于没有临床症状的患者没有理由仅依据血肌酐或eGFR值开始维持性透析。相反，对于没有明显尿毒症症状的晚期CKD患者，应重点为患者无缝并安全过渡至KRT做好准备。

鉴于缺乏确定的尿毒症表现，开始维持性透析的决定应基于对尿毒症相关体征和/或症状（表1）评估的表述先天就充满了挑战。尿毒症是由低GFR导致的一系列非特异性的症状和体征的组合。因此，从定义上来说这些症状和体征可能有其它的病因。对于高龄和应用多种药物患者，我们应警惕尿毒症类似症状的“模仿者”。工作组认为在开始透析前应努力寻找症状的可逆病因。总体而言，工作组建议用个体化的方案来决定开始透析的时机。

表1 尿毒症的症状和体征

尿毒症相关症状

尿毒症相关体征

乏力

惊厥/惊厥阈值改变

昏睡

闭经

精神错乱

中心体温降低

厌食

蛋白质-能量消耗

恶心

胰岛素抵抗

嗅觉、味觉改变

分解代谢增加

肌肉痉挛

浆膜炎（胸膜炎、心膜炎）

不宁腿

呃逆

睡眠障碍

血小板功能不良

瘙痒

嗜睡

注解：虽然终末期肾脏病还有许多其他的症状和体征，但有些症状和体征可部分由激素减少或过量所致进行解释，例如贫血和甲状腺功能亢进。还有一些由于尿毒症内环境所致的症状体征并未包括在此表中。

二、评述及解读

与上一版指南相比，2015更新指南关于透析时机的表述是存在重要的变化的。第一，2015更新指南强调尿毒症相关临床表现对开始维持性透析时机的指导作用。指南指出对于尿毒症相关症状和体征，一定注意除外其他引起类似临床表现的可逆性病因，在决定开始透析前一定要纠正这些可逆的因素。一般认为，尿毒症性心包炎或浆膜炎、尿毒症脑病危及患者生命，是ESRD患者开始透析治疗的绝对指征，甚至需要紧急透析。患者营养状况恶化、持续或难治性水负荷过重、严重的疲乏无力、轻度的认知损伤、难治性酸中毒、高钾血症及高磷血症等常常也提示患者需要开始透析治疗。以上尿毒症相关临床表现是目前比较公认的开始透析治疗的指征。第二，不推荐单纯依据特定的肾功能水平决定透析时机。当患者残余肾功能逐步恶化至GFR<15 ml/min/1.73m2时需要进行密切监测。如果患者没有症状，没有最低的GFR作为开始透析治疗的绝对指征。但是尽管没有最低的GFR作为透析的指征，大多数肾脏学家认为当GFR<5ml/min/1.73 m2应考虑开始透析。日本学者认为从预后的角度，即使患者没有肾衰竭的临床症状，也不建议GFR 2 ml/min/1.73m2以下再开始透析[6]。在以上原则下，根据每个患者具体的病情用个体化的方案来决定开始透析的时机是今后的治疗趋势。

（本人已经发表于中国血液净化杂志，可查找相关文献）