腹膜后纤维化引起急性肾损伤，幕后元凶竟是它？

腹膜后纤维化（RPF）是一种以腹膜后间隙炎性反应和纤维化为特征的罕见疾病，可以引起输尿管梗阻及急性肾损伤。RPF包括特发性和继发性。东南大学附属中大医院肾内科团队2020年3月在《中华肾脏病杂志》上报道了1例特殊的继发性RPF病例。患者以急性肾损伤、心力衰竭和贫血为主要表现。经血液净化及激素治疗后，患者临床症状缓解，实验室指标恢复正常。

病例回顾

患者，男性，54岁，因“乏力伴双下肢水肿1月，加重1周”于2019年8月16日至东南大学附属中大医院就诊。患者1个月前无明显诱因出现乏力，有纳差、恶心，无呕吐、腹痛，伴双侧踝部轻度凹陷性水肿、双肾区酸胀感，尿量稍减少，无尿泡沫增多、肉眼血尿，未予重视。1周前乏力加重，爬2层楼时即感心悸明显。当地医院查红细胞计数2.79×1012g/L，血红蛋白82 g/L，遂至本院就诊，血液科拟“贫血查因”收入院。病程中，患者食纳差，睡眠欠佳，解黄色胶冻状便，体重增加5 kg。2017年5月有过“垂体催乳素腺瘤切除术”史，术中瘤体未完全清除，术后服用“溴隐亭 15 mg/d”控制。曾自行将药量减半6个月致复发，后继续原剂量控制，现无明显肿瘤引起的临床表现，余既往史无特殊。入院查体：T 36.3℃，P 85次/min，R 20次/min，BP 140/80mmHg，皮肤及巩膜黄染，口唇及睑结膜苍白，双肺呼吸音减低，心尖部可触及收缩期抬举样搏动，心脏浊音界稍增大，心率85次/min，律齐，胸骨左缘闻及全收缩期杂音，吸气时增强。腹稍膨隆，肾区无叩痛，双下肢轻度凹陷性水肿，余无特殊。

入院查血钾6.3 mmol/L、二氧化碳结合力（CO2CP）11mmol/L、肌酐810 μmol/L，因高钾血症、代谢性酸中毒和急性肾损伤，置临时导管行血液透析3次，于2019年8月20日转入肾内科治疗。入院时实验室检查结果见表1。网织红细胞计数、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、血清肿瘤标志物均未见异常。胸部CT平扫示：①两肺下叶间质性改变伴渗出，两肺少许纤维条索灶，两肺泡性气肿；②两侧胸腔积液伴肺组织受压膨胀不全；③纵隔淋巴结稍增大符合贫血表现。心脏彩超示：①左心房、右心房、右心室扩大；②二尖瓣轻度狭窄伴轻中度关闭不全；③左室壁增厚；④左心功能减低，左心室射血分数（EF）50%；⑤三尖瓣中-重度关闭不全；⑥肺动脉高压，压力阶差（PG）61 mmHg；⑦少量心包积液。腹盆部CT平扫+增强+CT尿路成像（CTU）示：①腹主动脉周围改变考虑腹膜后纤维化可能性大，累及双侧输尿管中段，双肾伴双侧输尿管上段扩张积液；②肝脏囊肿、双肾囊肿；③腹盆腔渗出、积液；腹盆部皮下水肿；动脉粥样硬化。见图1。

结合病史及实验室检查，最终临床诊断：①急性肾损伤，梗阻性肾病，腹膜后纤维化；②心力衰竭，心功能Ⅲ级；③中度贫血；④高钾血症；⑤代谢性酸中毒；⑥垂体催乳素腺瘤切除术后。

治疗经过及转归

转科后行血液透析滤过3次，最后一次透析时间为2019年8月26日。2019年8月22日始予甲基泼尼松龙（甲泼龙）琥珀酸钠40 mg/d静脉滴注，6d后减量为口服甲泼龙片28mg/d，48d后减量至24mg/d。治疗55d后（2019年10月15日）血肌酐降至92μmol/L，比较2019年8月21日胸腹盆CT平扫片，两肺少许纤维灶较前增多，两侧胸腔积液及盆腔积液吸收，腹盆部皮下水肿好转（见图1，图2）。心脏彩超未见心房、心室扩大，EF值升高至63%，PG降至38mmHg，二尖瓣轻度狭窄伴轻中度关闭不全，三尖瓣中度关闭不全；血钾、CO2CP、甲状旁腺素（PTH）、D-二聚体、B型钠尿肽（BNP）指标逐渐恢复正常，血红蛋白、红细胞计数较前升高（见图3）。

讨论

RPF是一种罕见疾病，其特征是腹膜后间隙存在炎性反应，腹主动脉、髂动脉和近腹膜后纤维组织包绕，输尿管梗阻是最典型的临床表现，常引起急性肾损伤。RPF的组织学特征表现为白色、质地坚硬、厚度不一的腹膜后斑块；组织学表现为纤维组织增生和慢性炎性反应，纤维组织由I型胶原纤维的细胞外基质构成，炎性成分由淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞组成[1-2]。RPF包括特发性和继发性两种形式，75%为特发性RPF（IRF），通过排除继发性因素来确诊IRF。继发性因素包括恶性肿瘤、感染、长期使用某些药物、创伤、腹部手术和放射治疗等[2]。

据文献报道，长期使用某些药物如麦角生物碱、左旋多巴衍生物、β-肾上腺素能受体阻滞剂、卡铂、甲氨蝶呤、英夫利昔单抗等与RPF的发病相关。麦角生物碱主要用于抗偏头痛药物，部分用作多巴胺激动剂[2-3]。除腹膜后间隙外，麦角生物碱还可能累及胸膜、肺、纵隔、心脏瓣膜和心包[3]。1970年Slugg等[4]首次报道了1例甲基麦角酰胺治疗期间发生的腹膜后纤维化、二尖瓣返流、水肿和溶血性贫血的病例。溴隐亭作为麦角生物碱衍生物和多巴胺激动剂，主要用于治疗肢端肥大症、高催乳素血症、帕金森病及2型糖尿病等[5]。传统观念认为溴隐亭引起纤维化和瓣膜病变的可能性较低[6]，关于溴隐亭引起RPF的报道并不多见。

本例患者服用溴隐亭治疗垂体催乳素腺瘤2年余，出现急性肾损伤、梗阻性肾病和心力衰竭表现，实验室检查示抗核抗体弱阳性，余自身免疫性抗体、IgG4检测均为阴性，超敏C反应蛋白（hs-CRP）、血肌酐升高（达810μmol/L），双侧输尿管梗阻致双肾及双侧输尿管上段积水。否认既往高血压、心脏器质性疾病、慢性贫血等病史，无慢性心功能不全症状，结合病史及实验室检查，有理由怀疑RPF、心力衰竭及中度贫血均为溴隐亭所致。该患者CT示两肺少许纤维条索灶，但缺乏既往CT对比，不能确定是否为溴隐亭引起的肺纤维化。

经血液净化及糖皮质激素治疗后，患者水肿、心力衰竭症状明显好转，皮肤及巩膜黄染消失，各项实验室指标逐渐恢复正常，病情较前好转。但药物所致RPF判断病因及治疗的最佳方式为停止用药。本例患者复查血清泌乳素水平为104.78μg/L（参考值：4.5～12.6μg/L），结合神经内科及神经外科医师会诊意见，考虑患者催乳素腺瘤瘤体未完全清除，曾自行药量减半后6个月复发，现已按照指南推荐最大剂量服用“溴隐亭15mg/d”控制，无法根治且风险大，故不推荐二次手术。血清泌乳素水平提示催乳素腺瘤复发，暂不予停药。溴隐亭为中国推荐治疗催乳素腺瘤的首选药物，对溴隐亭耐药的患者可选用卡麦角林治疗[7]。但卡麦角林引起纤维化的风险较溴隐亭更大，不考虑用其替代[6]。拉帕替尼是表皮生长因子受体和人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂，有望用于治疗耐药性催乳素腺瘤，但目前正处于临床试验中[8]。综合会诊意见及文献资料，本例患者暂时无法通过去除继发性因素来根治RPF，故以甲泼龙维持治疗，门诊随诊调整药物剂量及定期复查病情。

综上，临床医生在使用溴隐亭治疗疾病的过程中，应考虑到其引起RPF的可能性。早期诊断、早期治疗可挽救肾脏功能。同时应尽快寻找替代溴隐亭（尤其是用于治疗垂体催乳素腺瘤）的安全性药物，从根本上治愈其引起的RPF。