混合性结缔组织病诊治指南

【概述】

混合性结缔组织病（Mixed connective tissue disease,MCTD）是一种血清中有极高滴度的斑点型抗核抗体(ANA)和抗U1RNP(nRNP)抗体。临床上有系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬化(SSc)、多发性肌炎／皮肌炎(PM/DM)及类风湿关节炎(RA)等疾病特征的临床综合征。成都军区总医院中医科杨敏

该病病因及发病机理尚不明确。MCTD是一种免疫功能紊乱的疾病，如抑制性Ｔ细胞缺陷，有自身抗体、高球蛋白血症、循环免疫复合物存在和组织中有淋巴细胞和浆细胞浸润等。（放在鉴别诊断中，见后面）MCTD发病年龄从4岁到80岁，大多数患者在30~40岁左右出现症状，平均年龄37岁。女性多见，约占80%。我国患病率不明，但并非少见。

【临床表现】

患者可表现出组成本疾病中的各个结缔组织病（SLE,SSc,PM/DM或RA）的任何临床症状。然而MCTD具有的多种临床表现并非同时出现，重叠的特征可以相继出现，不同的患者表现亦不尽相同。典型的临床表现是多关节炎、雷诺现象、手指肿胀或硬化、肺部炎性改变、肌病和肌无力、食管功能障碍、淋巴结肿大、脱发、颧部皮疹以及浆膜炎等。

1．关节

几乎所有患者都有关节疼痛和发僵。60%的患者有症状明显的关节炎，其临床特点与RA相似，但通常无屈指肌腱关节炎，天鹅颈样畸形和尺侧偏斜。常易受累的关节为掌指关节。放射学检查缺乏严重的骨侵蚀性病变,但有些患者也可见关节边缘侵蚀和关节破坏。50~70%的患者类风湿因子（RF）阳性。

2．皮肤黏膜

大多数患者在病程中出现皮肤黏膜病变。雷诺现象伴手指肿胀、变粗，全手水肿有时是MCTD患者最常见和最早的表现。手指皮肤胀紧变厚，但不发生挛缩。有些患者的皮肤病变表现为狼疮样皮疹，尤其是颧部红斑和盘状红斑。约25%患者有脱发、指趾硬化，色素减退，光过敏，荨麻疹，面部和甲周毛细血管扩张。面部皮肤可有硬皮样改变，但真正硬皮病面容则少见。少数MCTD患者可有典型的皮肌炎皮肤改变，如紫红色眼睑，指、肘和膝关节处出现红斑。黏膜损害包括颊黏膜溃疡，干燥性复合性口生殖器溃疡和鼻中隔穿孔。前臂屈肌，手、足伸肌和跟腱可出现腱鞘周围及皮下结节。皮肤组织学无特征性改变，真皮层胶原成分增多，但很少有真正硬皮样改变。有些患者在表皮—真皮交界处有免疫球蛋白沉积。

3．肌肉病变

肌痛是MCTD常见的症状，但大多数患者没有明确的肌无力、肌电图异常或肌酶的改变。有明确炎性肌病的MCTD患者，有时伴高热,其在临床和组织学方面与PM相同，如肌酶升高，肌电图为典型炎性肌病改变，肌活检有肌纤维退化性变，血管周围和间质有浆细胞和淋巴细胞浸润。

4．心脏

20%的患者心电图不正常，最常见的改变是心律失常，右心室肥厚，右心房增大和室间传导损害。10~30%的患者出现心包炎，是心脏受累最常见的临床表现，心包填塞少见。早期检测有无肺动脉高压有利于早期治疗。超声多谱勒估测右室收缩压能检测到亚临床的肺动脉高压，下列６条标准中如果具备４条或更多，则可诊断肺动脉高压：⑴劳累性呼吸困难，⑵胸骨左缘收缩期的搏动，⑶肺动脉区第二心音增强，⑷胸片示肺动脉增宽，⑸心电图示右心室肥厚，⑹超声心动图示右室增大。传导紊乱包括束枝传导阻滞和全心阻滞。

5．肺脏

85%的MCTD患者有肺部受累的证据，但大多数患者没有症状。早期肺功能障碍，若不详细检查，则不易发现。症状有呼吸困难、胸痛及咳嗽。胸部放射线检查异常有间质性改变、胸膜渗出、肺浸润和胸膜增厚等。最具有鉴别意义的肺功能实验是一次呼吸CO的弥散功能。间质性肺部疾病通常呈进行性加重，有效容积和肺泡气体交换减少。肺出血也偶有报道。

6．肾脏

25%患者有肾脏损害。高滴度的抗U1RNP抗体对弥漫性肾小球肾炎的进展有相对保护作用。弥漫性肾小球肾炎和实质间质性病变很少发生，通常为膜性肾小球肾炎，有时也可引起肾病综合征，但大多数患者没有症状。有些患者出现肾血管性高血压危象，与硬皮病肾危象类似。长期肾脏病变可引起淀粉样变和肾功能不全。

7．胃肠道

胃肠道受累是有SSc表现的MCTD患者的主要特征。多数患者有食道功能障碍和食道压力改变，这与皮肤损伤的严重程度无关。主要表现为食道上部和下部括约肌压力降低，食道远端2/3蠕动减弱，出现进食后发噎和吞咽困难。MCTD的腹痛可能是由于肠道蠕动减少、浆膜炎、肠系膜血管炎、结肠穿孔或胰腺炎所致。其他胃肠道损害还有低张力、假性囊状扩张，吸收不良等。

8．神经系统

中枢神经系统病变并不是本病显著的临床特征。与SSc一样最常见的表现是三叉神经病。头痛是常见症状，多数可能是血管性头痛。有些患者头痛伴发热，有时伴肌痛，有些表现象病毒感染后遗症。这些患者中有些出现脑膜刺激征，脑脊液检查显示无菌性脑膜炎。无菌性脑膜炎也可能是一种对非甾类抗炎药（尤其是舒林酸和布洛芬）的高敏反应。其他神经系统受累包括癫痫样发作，器质性精神综合征，多发性周围神经病变，脑栓塞和脑出血等。

9．血管

中小血管内膜轻度增生和中层肥厚是本病特征性的血管病变，组织学改变与SSc所见相似。所有患者有SSc样的毛细血管显微镜下改变，73%患者可见“灌木丛型”的(bushy pattern)的形态。大多数患者有甲皱毛细血管襻的改变如毛细血管扩张，与SSc所见相同。甲皱毛细血管襻的SSc样改变是MCTD与SLE的特征性区别。抗内皮细胞抗体和血清VIII因子相关抗原水平的升高支持MCTD存在血管内皮细胞损伤。血管造影发现MCTD患者中等大小血管闭塞发病率较高。

10．血液系统

75%的患者有贫血。60%的患者Coombs试验阳性，但溶血性贫血并不常见。如在SLE所见，75%的患者有白细胞减少，以淋巴细胞系为主，这与疾病活动有关。血小板减少，血栓性血小板减少性紫癜，红细胞发育不全相对少见。大多数患者有高丙球蛋白血症，33%的IgG分子有抗U1 RNP特异性。

11．其他

患者可有干燥综合征，慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本甲状腺炎）和持久的声音嘶哑。1/3患者有发热，全身淋巴结肿大，肝脾肿大。

【诊断要点】

对有雷诺现象，关节痛或关节炎、肌痛、手肿胀的患者，如果有高滴度斑点型ANA和高滴度抗U1RNP抗体阳性，而抗Sm抗体阴性者，要考虑MCTD的可能，高滴度抗U1 RNP抗体是诊断MCTD必不可少的条件。如果抗Sm阳性，应首先考虑 SLE。 1986年在日本东京举行的MCTD会议上，Sharp，Kasukawa和Alarcon~Segoria宣布了各自的诊断标准，1991年Kahn提出了新的标准。然而至今在世界范围内还没有统一的诊断标准，以下四种均被广泛应用。见表1、2、3和4。

表1.Sharp诊断标准（美国）：

主要标准：

次要标准：

(1) 严重肌炎

(2) 肺部受累：

①CO弥散功能小于70%和／或；

②肺动脉高压和／或；

③肺活检显示增殖性血管病变

(3) 雷诺现象或食管蠕动功能减低

(4) 手指肿胀或手指硬化

(5) 抗ENA ≥1:10,000（血凝法）和抗U1 RNP阳性和抗Sm阴性

(1) 脱发

(2) 白细胞减少

(3) 贫血

(4) 胸膜炎

(5) 心包炎

(6) 关节炎

(7) 三叉神经病

(8) 颊部红斑

(9) 血小板减少

(10) 轻度肌炎

(11) 手肿胀。

*肯定诊断：符合４条主要标准，抗U1 RNP滴度≥1:4,000（血凝法）及抗Sm阴性。

*可能诊断：符合３条主要标准及抗Sm阴性；或２条主要标准和2条次要标准，抗U1 RNP滴度>1:1,000（血凝法）。

*可疑诊断：符合３条主要标准，但抗U1 RNP阴性；或2条主要标准，伴抗U1RNP≥1:100；或１条主要标准和３条次要标准，伴有抗U1 RNP≥1:100。

表2.Alarcon~Segovia诊断标准（墨西哥）：

血清学标准

临床标准

抗U1RNP≥1:1600（血凝法）

⑴手肿胀

⑵滑膜炎

⑶生物学或组织学证实的肌炎

⑷雷诺现象

⑸肢端硬化。

*确诊标准：血清学标准及至少３条临床标准，必须包括滑膜炎或肌炎。

表3.Kasukawa诊断标准（日本）：

常见症状

⑴雷诺现象

⑵手指或手肿胀

抗snRNP抗体阳性

混合症状

⑴SLE样表现：

①多关节炎；

②淋巴结病变；

③面部红斑；

④心包炎或胸膜炎；

⑤白细胞或血小板减少

⑵SSc样表现：

①指端硬化；

②肺纤维化，限制性通气障碍或弥散功能减低；

③食管蠕动减少或食管扩张

⑶PM样表现：

①肌肉无力；

②血清肌酶水平升高（CPK）；

③肌电图（EMG）示肌源性损害

*确诊标准：至少２条常见症状中的１条阳性，抗snRNP抗体阳性及三种混合表现中，任何两种内各具有一条以上的症状。

表4.kahn诊断标准（法国）：

血清学标准

临床标准

存在高滴度抗U1RNP抗体，相应斑点型ANA滴度≥1:1200

手指肿胀

滑膜炎

肌炎

雷诺现象

*确诊标准：血清学标准阳性

雷诺现象和以下３项中至少２项：

滑膜炎，

肌炎，

手指肿胀。

【鉴别诊断】

关于MCTD是否为一种独立的结缔组织病，还是列为重叠综合征仍有争议。支持MCTD为一个独立的疾病的证据：本病虽具备多种结缔组织疾病的重叠症状，但按传统分类标准不能确诊为某一种特定的结缔组织病，且临床以手指雷诺征和腊肠肿最常见；MCTD有极高滴度的ANA和抗U1RNP抗体，而其他抗体滴度不高或阴性；与SLE相比，该病网状内皮系统清除免疫复合物的能力正常；患者免疫调节T细胞发育过程异常，与其他结缔组织病不同；该病血管的病理改变与SSc一样，均表现为广泛的血管内膜和（或）中层增殖性损害，导致大血管和许多脏器小血管狭窄；常有肺动脉高压伴轻度纤维化的增生性血管病变；对这些患者以小量激素治疗，或可改变疾病的转归，从而获得良好的预后。但随诊发现，有些MCTD患者最终会转变成典型的SSc和SLE，故有人认为本病并非为一个独立性疾病。

MCTD能否作为一个独立的疾病存在？这个问题在国内外的学者中都存在很大的分歧。近来的报道从基因、血清学和临床方面提供了足够的证据，支持MCTD与其他“已确定”的结缔组织病一样，以同样方式定义为独立的疾病。国内学者认为：把临床上具有SLE、SSc、PM/DM等重叠症状，无肾损害，血清学检查有高滴度斑点型ANA及高滴度抗U1 RNP抗体的，且又不能诊断为某一明确的结缔组织病患者，归属于MCTD，即把MCTD从那些尚未分化为典型的、表现得十分混杂的结缔组织病中区分出来，有着一定的临床意义。

MCTD可能在某一时期以SLE样症状为主要表现，在另一时期又以SSc或PM/DM或RA样症状为主要表现，或最终转为某一特定的CTD。因此，本病需与SLE、SSc、PM/DM、 RA和原发性干燥综合征相鉴别，即使对已确诊为MCTD的患者，仍要密切观察病情发展。

临床上常常见到一些患者出现以下临床表现中的一项或几项：如雷诺现象、多关节炎、肌痛/肌炎、皮疹、贫血、肺间质疾病，浆膜炎及血管炎。但这些症状对各个明确的结缔组织病并无诊断上的特异性，另外结缔组织病中常规检测的ANA或RF也可在多种疾病中出现，并不具备某特定病的诊断特异性。临床上将这类不符合某一特定诊断标准的弥漫性结缔组织病称为未分化结缔组织病（UCTD）。UCTD与MCTD概念不同，MCTD作为一独立存在的弥漫性结缔组织病，有其诊断标准。而UCTD目前尚无统一的诊断标准。从长期随访结果看，诊为UCTD的患者确有一部分在随诊中进展成为某一种弥漫性结缔组织病，如大多数有高滴度抗U1 RNP抗体的UCTD患者2年内转变为MCTD，低滴度抗U1 RNP的UCTD患者则常发展为其他结缔组织病。另外部分患者“长期”保持一种未分化状态。也许随着我们对疾病认识的不断深入，以及免疫学研究的进展，对这些“长期”未分化状态的UCTD患者能提出明确的诊断。因此，UCTD应保留用来描述那些临床状态：患者有结缔组织病的表现，但又不符合某种特定的弥漫性结缔组织病（包括MCTD在内）的诊断标准者。

【治疗方案与原则】

本病的治疗以SLE、PM/DM、RA和SSc的治疗原则为基础。

1．雷诺现象：首先注意保暖，避免手指外伤，避免使用振动性工具工作和戒烟等。应用抗血小板聚集药物如阿司匹林，予扩血管药物如钙通道拮抗剂硝苯地平，每日30mg，血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利每日6.25~25mg。局部可试用前列环素软膏外用。如出现指端溃疡或坏死，可使用静脉扩血管药物（如前列环素）。

2．关节：以关节炎为主要表现者，轻者可应用非甾类抗炎药，重者加用甲氨蝶呤或抗疟药。

3．肌肉：以肌炎为主要表现者，选用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。轻症和慢性病程应用小~中等量激素如泼尼松每日10~30mg，急性起病和重症患者应用泼尼松每日60~100 mg，同时加用甲氨蝶呤或其他免疫抑制剂。

4．肺动脉高压：是MCTD患者致死的主要原因，所以应该早期、积极治疗。 除了阿司匹林、钙通道拮抗剂如硝苯地平10mg，每日3~4次，血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利12.5~25mg，每日2~3次外，还可应用中~大量糖皮质激素和免疫抑制剂，如首选环磷酰胺和甲氨蝶呤等。

5．肾脏病变：膜性肾小球肾炎可选用糖皮质激素。肾病综合征对激素反应差，可加用环磷酰胺或苯丁酸氮芥等免疫抑制剂。有肾功能衰竭患者应进行透析治疗。

6．食道功能障碍：轻度吞咽困难应用泼尼松每日15~30 mg和消化道促动药。

在治疗过程中，无菌性脑膜炎、肌炎、浆膜炎、心包炎和心肌炎对糖皮质激素反应好，而肾病综合征、雷诺现象、毁损型关节病变、指端硬化和外周神经病变对激素反应差。胃、食道病变治疗方案参考SSc。为减少激素副作用，应加用免疫抑制剂如抗疟药、甲氨蝶呤和环磷酰胺等。在使用上述药物时应定期查血、尿常规，肝、肾功能，避免不良反应。

【预后和转归】

MCTD预后相对良好，但并非所有的患者都如此，如肺动脉高压有时进展迅速，患者可在几周内死亡。进展性肺动脉高压和心脏并发症是MCTD患者死亡的主要原因。此外，心肌炎是少见的致死原因。与SLE相比，继发感染和院内感染在MCTD患者中相对少见。日本报道表明，MCTD患者5年生存率为90.5%，10年生存率为82.1%，以SSc~PM重叠的患者预后差，10年生存率为33%。总之，MCTD的病程难以预测，大多数患者预后相对良好，但主要与早期诊断、早期治疗有关。如果已有主要脏器受累则预后差。

国内随诊50例MCTD患者，5年生存率为80%。其中13例(26.0%)发展为其他结缔组织病，包括7例SLE，6例SSc。23例符合Sharp标准的MCTD患者中1例(4.3%)发展为SSc，23例符合Kasukawa标准的患者中7例(30.4%)发展为其他结缔组织病，27例符合Alarcon~Segovia标准的患者中12例(44.4%)发展为其他结缔组织病。