【干细胞】全球有望上市的三种干细胞药物简介

美国Athersys公司的干细胞药物MultiStem，是来自于异体骨髓的MAPC（multipotent adult progenitor cells），已于2012年7月获美国FDA批准，用于治疗I型粘多糖贮积症（MPS-I），目前有望获批用于治疗急性中风。2017年3月在The Lancet Neurology报道了MAPC治疗中风的临床试验。2011至2015年在美、英33个医学中心开展的2期临床试验，129名中重度急性中风患者，在发病后24-48小时内，静脉输入异体骨髓来源干细胞（MultiStem，MAPC）或者对照组，细胞数量为4x108-12x108（大剂量）。80%患者随访一年，在细胞治疗3个月内病情没有显著改善，但是在细胞治疗一年时，可见细胞治疗组病人持续恢复、残疾程度降低、发生感染的几率也降低[图5]。结果提示该疗法安全、无明显副反应发生。在中风后36小时内给予MAPC干细胞，能通过降低炎症反应、严重感染风险、增强机体的恢复来改善中风患者的预后。2016年9月28日MAPC细胞已获FDA批准进行Ⅲ期临床试验。

图5，MultiStem治疗中风在3个月和一年时安全性、有效性分析[5]

总部位于比利时鲁汶(Leuven)的TiGenix公司，其异体脂肪来源的间充质干细胞（MSC）Cx601 ，在治疗克罗恩病复杂性肛瘘的3期临床试验中，表现出色，能维持患者症状缓解超过52周。2016年9月Lancet杂志报道了在欧洲7个国家、49所医院开展的随机、双盲临床Ⅲ期试验结果：212名复杂性肛瘘患者患者，107例在接受标准治疗的同时，局部给予一次性注射120×106个Cx601细胞，另一组105名患者接受安慰剂（盐水）治疗作为对照组。干细胞治疗后在第24周时，意向治疗分析ITT（Intertion-to-treat）、mITT（modified intention to treat）、PP（per protocol）均提示细胞治疗组有明显统计学差异[图1]。在注射细胞后第52周，Cx601组的症状缓解率亦显著高于对照组 （59.2%比41.6%）。治疗副作用在两组患者中近似（Cx601组20.4%，对照组26.5%）。Cx601细胞能通过分泌系列细胞因子抑制炎症反应和免疫调节等，治疗因克隆氏病而造成的复杂性肛瘘。目前TiGenix公司正在全球开展Cx601的随机、双盲临床Ⅲ期试验[2]，以获得在美国FDA的上市许可。

图1，干细胞治疗后24周时，意向治疗分析提示治疗有明显差异（ITT=Intertion-to-treat，mITT=modified intention to treat，PP=perprotocol）[1]。

肌萎缩侧索硬化症（又称运动神经元病、渐冻人症，简称ALS）[图2]，截止目前美国FDA只批准了2个治疗药物：第一个药是Rilutek (Riluzole），于1995年12月12日获得批准，能使渐冻症患者生存期延长了三个月。第二个药物是Edaravone（吡唑啉酮自由基清除剂，可降低氧化应激），于2017年5月5日刚刚获美国FDA批准。

图2：霍金患渐冻人症

2016年3月JAMA Neurol报道了美国BrainStorm公司NurOwn® 治疗ALS的疗效。NurOwn是自体骨髓来源的MSC，在体外采用分化培养基诱导定向分化为能分泌神经营养因子（ NTF）的MSC-NTF。Ⅰ期12例ALS患者，给予肌肉内注射（IM）或者蛛网膜内注射（IT）的方法。Ⅱ期14例ALS患者，给予肌肉注射和蛛网膜下腔注射联合的方法。对于早期ALS患者，给予自体MSC-NTF治疗一次，细胞数量是2×106个细胞/kg（IT），和48×106个细胞/kg (IM)。治疗后6个月87%应答，25%病情缓解，ALSFRS疾病进展评分得到改善[图3]，FVC疾病进展评分也逐渐改善[图3]，提示干细胞治疗能使患者受益，且治疗无明显副作用产生。

图3，NurOwn治疗后ALSFRS评分和FVC评分[3]

2016年7月18日美国BrainStorm公司宣布NurOwn在美国Ⅱ期临床试验结果（美国BrainStorm公司网站http://ir.brainstorm-cell.com/)。在美国3个医院进行随机、双盲、对照、多中心临床试验，48例ALS患者，其中36例接受MSC-NTF（联合IM+IT），12例作为对照[图4]。细胞经肌肉和椎管内注射一次，随访6个月。可见干细胞治疗明显延缓了ALS疾病的进程，患者症状得到缓解，能产生有效应答，且治疗安全、无明显副反应。2016年12月19日美国BrainStorm公司宣布开始Ⅲ期临床试验。

图4，NurOwn治疗ALS应答分析[4]

二次整理者： 阮登峰/沈炜亮

浙江大学医学院附属第二医院·骨科；

浙江大学骨科研究所；

浙江大学李达三·叶耀珍再生医学发展基金；

浙江省组织工程与再生医学技术重点实验室；

中国医师协会骨科医师分会再生医学工作组；

本人专业诊治范围：

1，肌腱病&肌腱/韧带损伤：肘-网球肘；肩-肩周炎，肩袖损伤；膝-弹跳膝，跑步者膝，前交叉韧带损伤；踝-跟腱炎，跟腱断裂；手腕部-腱鞘炎；筋膜炎

2，再生医学技术治疗运动系统疑难杂症，包括：软骨/半月板/肌腱/韧带的修复、重建和再生；

门诊类型：肌腱病专科门诊！关节外科/运动医学专家门诊；

致谢：感谢干细胞之家的分享！