三论如何使HBV感染者生育健康新生儿

 妊娠期或育龄期慢性HBV感染者的生育和抗病毒治疗问题一直是困扰病人也是困扰临床医生的实际问题，对于此问题，国内外的意见尚未统一，但在美国肝病年会、亚太地区肝病年会以及一些研究中，均有一些循证医学的依据。在临床诊疗中，询问此类问题的患者最多，因此，为了广大读者能够获取新信息，我在此提纲挈领地叙述两个问题：

一、妊娠与HBV感染研究结论精要：

㈠HBV感染母亲所生新生儿的感染率：新生儿出生后未接受正规的免疫预防，其HBV感染率为70%~90%，其中，HBeAg（+）妇女的新生儿感染率明显高于HBeAg(-)妇女。新生儿出生后立即接受规范的免疫预防，其抗HBV感染的保护率可以达到90%以上。

㈡关于HBV的母婴传播是如何发生的？

有研究显示：HBV的母婴传播主要发生在围生期（妊娠第28周至产后7天），HBeAg(+)和HBeAg（-）母亲妊娠妇女所生新生儿的母婴传播率分别为85%和31%。

1.       传播途径可以分为产前、生产时和产后水平传播三种。我们再将我们将妊娠分为三期：

第一期：妊娠第0-12周；第二期，妊娠13-27周；第三期：妊娠28-40周。而85%的新生儿HBV感染是由于产时母亲的血液和阴道液暴露给婴儿所致，也就是在妊娠的第三期；其次是宫内感染（产前），其传播率小于5%。在感染产妇的乳汁中可检测到HBV，生后如果采用母乳喂养，而新生儿的母婴阻断失败，由于新生儿的口腔粘膜受到损伤，那么是可以发生水平传播的！但如果新生儿经过规范的免疫接种并且达到了预期效果（新生儿产生了HBsAb，）是可以考虑母乳喂养的。

2.母婴传播的高危因素主要和孕妇HBV-DNA病毒载量有关：若母亲血清HBV-DNA水平＜107IU/ml（≈5×107copies/ml），其新生儿免疫预防成功率达100%；若母亲血清HBV-DNA水平＞107IU/ml，则成功率仅有68%。还有研究表明，在没有接受疫苗预防的HBV感染的母亲，将血清HBV-DNA降低到＜106copis/mL（例如服用拉米夫定），则可以使新生儿的HBV感染由78.8%下降为44.4%，下降幅度高达30%。

㈢正规的新生儿免疫预防策略是什么？我国的免疫预防策略是HBsAg(+)母亲所生的新生儿出生12小时内注射HBIG(特异性的乙型肝炎免疫球蛋白)100IU，同时在不同部位接种10ug重组酵母疫苗，接着在出生后1个月、6个月再分别接种10ug疫苗各一次。

    对于母亲是HBsAg阳性者，无论是大三阳或者小三阳，对新生儿的计划免疫一律采用上述方法，而对于父亲HBsAg阳性者，母亲HBsAg阴性（或HBsAb-抗体阳性者），给新生儿只注射乙型肝炎疫苗即可以了。

对于HBsAg(-)母亲，可用5ug重组酵母疫苗注射即可。有学者进行对照研究表明：对于HBsAg（+）母亲，单一疫苗接种的保护率为72%；疫苗联合HBIG的主动+被动免疫（即注射乙肝疫苗）的保护率则为95%；而不经预防的新生儿只有5%的极小比例不被感染HBV。

二、综合美国、欧洲、亚太地区肝病年会对妊娠期HBV感染的管理意见和我个人的思考，

推荐意见如下：

1.       关于慢性HBV感染者生育时机的选择：

⑴一般情况下，很多妊娠妇女均处于乙型肝炎的免疫耐受期，其ALT值在正常范围，但HBV-DNA阳性，此类患者的原则是先考虑妊娠，待生育任务完成后，再考虑母亲本人的抗病毒治疗问题。原因是：免疫耐受期不是抗病毒治疗的适应症，抗病毒效果不但不佳，而且不正规的用药可能导致耐药的更早出现，会给以后的抗病毒治疗带来棘手的问题。此类患者，如果其HBV-DNA病毒载量＜107copies/ml，那么，可以放心地妊娠，一般经过正规的免疫预防程序，完全可以阻断HBV的母婴传播；但若其HBV-DNA病毒载量＞107copies/ml，则要在妊娠第28周~产后7天口服拉米夫定或替比夫定，防止母婴传播的发生。

⑵对于有生育要求的慢性乙型感染妇女，可按病情选择抗病毒治疗时间，见表1：

肝病类型

病毒载量

策略选择推荐

轻度肝病

低病毒学血症

可先受孕，后抗病毒治疗

轻度肝病

高病毒血症

于受孕后期（后3个月）接受抗病毒药物

中度肝病，无肝硬化

DNA定量阳性

可先治疗，达到治疗目标后再受孕

进展性肝病（相当于慢性肝炎重度，已有早期肝硬化，甚至失代偿期肝硬化）

DNA定量阳性

于受孕前、孕期、分娩后进行全程抗病毒治疗

附：慢性乙型肝炎轻、中、重分度实验室参考指标：见表2：

项目

轻度

中度

重度

ALT和/或AST

≤正常3倍

＞正常3倍

＞正常3倍

胆红素（mol/L）

≤正常2倍

正常~5倍

＞正常5倍

白蛋白（A）g/L)

≥35

32~35

≤32

A/G

≥1.4

1.0~1.4

≤1.0

电泳γ球蛋白

≤21

22~26

≥26

PTA

＞70

70~60

＜60＞40

CHE（U/L）

＞5400

4500~5400

＜4500

⑶还需参考妇女的年龄：已经30岁或以上者应尽量先考虑妊娠问题，相对年轻的患者可以先考虑进行抗病毒治疗而后再妊娠。

2．阻断母婴传播抗病毒药物的选择：

①近期准备妊娠，一般抗病毒时，尽量选择α干扰素制剂，因为它有固定的疗程，至少48周，可以延长到1年半，疗程达到1年半时，如果HBsAg滴度有所下降，可以再坚持半年，以求达到获得理想的治疗目标-表面抗原的阴转，甚至表面抗体的出现。但能够达到此目标的患者较少。

②可以选择的核苷类似物-拉米夫定和和替比夫定

A.妊娠期核苷（酸）类似物分类（分类原则请参考既往博客内容）：拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入B类，如果应用这些药物对于母亲和胎儿所带来的收益超过风险，则可以应用这些药物。恩替卡韦和阿德福韦在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性，被归入C类。普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期间禁忌应用(均指妊娠妇女)。

拉米夫定的优点是：它是目前核苷（酸）类似物中使用时间最长，经验也最为丰富的药物，也是最为安全的药物；有大量的用于妊娠妇女的循证医学的依据。尤其是在用于阻断HIV（艾滋病）母婴传播方面积累了大量成功的经验（在抗HIV时，患者服用的拉米夫定是300mg），因此，在治疗与预防HIV时，它被划分为妊娠B类药物。

替比夫定的优点是：美国FDA将替比夫定归为妊娠B类药物，其属于强效、中耐药的核苷类似物，用此可以相对安全地用于妊娠妇女。但目前尚在在积累关于母婴阻断的研究资料。

3．在抗病毒治疗过程中的妇女，应当主动采取避孕措施！达到治疗目标停药后，如果使用的是α干扰素，必须在停药6个月后再考虑妊娠；如果使用的为核苷类似物，在达到治疗目标后，可以在停药后3个月~6个月即可妊娠（三个月后体内药物早已完全清除）。

4．在抗病毒治疗过程中不慎妊娠的处理办法：

病情定位

妊娠时达到的治疗状况

建议措施

可能后果

慢性肝炎轻-中度

HBeAg阳性

①已经发生E系统的血清转换一年

②E抗原转阴，未出现E抗体

③只达到了HBV-DNA阴转

停药6个月后可以妊娠，越早妊娠越好

停药后6个月后可以妊娠，越早妊娠越好

停药3个月后可以妊娠

一般短期内不会复发，即使复发，HBV-DNA＜106copis/ml也无妨，＞106copis/m妊娠后三个月抗病毒。

复发几率大于上述情况，处理同上

复发几率很高，且出现早，即使复发，处理同上

慢性肝炎轻-中度

HBeAg阴性

达到ALT正常，HBV-DNA阴性

停药3个月后可以妊娠

复发率很高，且早，即使复发，处理同上

代偿期肝硬化

必须达到ALT正常，HBV-DNA阴性

①     继续进行核苷类似物抗

病毒治疗，继续妊娠，严密观察病情

②     改用拉米夫定或替比夫

定抗病毒

①孕妇有可能肝功能出现损害甚至肝衰竭

②保证了孕妇不易发生肝功能失代偿，阻断了母婴传播。

失代偿期肝硬化

必须达到ALT正常，HBV-DNA阴性

①     病情过重者可以考虑终

止妊娠

②     如仍妊娠，应继续进行

核苷类似物抗病毒治疗，继续妊娠，严密观察病情

③改用拉米夫定或替比夫定抗病毒

①孕妇生产存在极大风险，可能出现肝衰竭及其并发症

②可以防止因病毒载量突然上升，加重病情，并阻断了母婴传播。

各型重型肝炎

（急性、亚急性、慢性）

均不宜妊娠，如果不慎妊娠，应尽早进行人流或剖宫产

孕妇和胎儿均面临极大风险，例如孕妇死亡，胎儿胎死宫内、胎儿窘迫等

注：以上意见仅供参考！妊娠抗病毒治疗时，均需和就诊医生根据每个患者的不同要求和具体情况认真商议，并签知情同意书，以免发生医患纠纷。

3．关于男性生育问题，请参考既往所写博客内容，一般父系传播的几率很低，感染发生同样和病毒载量有关，另外要参考上一辈是否发生了父系感染。如果在服药过程中妊娠，可以检查一下精子有无畸形（发生畸形原因很多），如果正常可以继续用药；如果不便检查，继续服药应该是较好的选择。实在不放心，停药也无妨，但病毒载量一定要维持在107以下，可以避免父系感染的风险，如何做请向医生咨询。

2010年10月15日星期五，上午10时37分毕

2010年10月18日星期一，上午10点20分再修改