继发性甲状旁腺功能亢进及肾性骨营养不良--之二

2017-10-26 张凌 CKDMBD论坛吉林大学第一医院甲状腺外科王培松

三 肾性骨病的流行病学

慢性肾衰竭患者当肾小球滤过率（Glomerular filtration rate，GFR）从60ml/min下降到20ml/min时，高磷血症由1%增加到30%，SHPT的患病率由17%增加到85%[9]。肾性骨病的患病率与患者的肾脏原发病、遗传素质、饮食、治疗方式等因素有关，美国资料显示[10]，在调查人群中，黑人、女性、青年、非糖尿病的长期血液透析的患者SHPT的患病率较高于白人、男性、老年、糖尿病以及大剂量活性维生素D过度治疗的人群。Malberti[11]等报道在血液透析龄＜5年的患者中每年有0.91%发展成难治性SHPT，而在血液透析龄＞15年的患者中每年有2.82%发展成难治性SHPT。

随着对肾性骨病发病机制的揭示和新药的不断上市，发达国家的流行病学研究发现各类骨转运型的患病率有所改变，不论是透析还是非透析患者，过去占主导地位的SHPT（高转运骨病）减少，而低转运骨病逐渐增多。肾性骨病患病率的影响因素很多，包括地域、种族、肾脏病类型、肾脏病分期、检测手段、透析方式、骨病治疗方法的差异等。患者因素包括性别、年龄、绝经、营养状态、是否应用过糖皮质激素和免疫抑制剂等。对于CKD3～5期的非透析患者，其患病率的报道较少，大约在23%～49%。在CKD5期的透析患者，不同年代患病率差异较大，80年代末报道其在27%～42.8%；90年代末在9%～41.1%；从2000年到2009年报道的其发病率仍有很大差异，约在7%～76%。

四 继发性甲状旁腺功能亢进

SHPT是由于体内存在刺激甲状旁腺的因素，特别是血钙、镁过低，血磷过高，维生素D不足，腺体受到刺激后增生，肥大，分泌过多甲状旁腺激素，以提高血钙、血镁和降低血磷的一种慢性代偿性临床表现。慢性肾功能不全、肠吸收不良综合征、Fanconi综合征和肾小管酸中毒、维生素D缺乏或抵抗以及妊娠、哺乳等情况下都会发生。甲状旁腺由代偿性功能亢进逐渐发展成自主性功能亢进，长期的甲状旁腺增生最终导致形成功能自主的腺瘤，引起全身钙、磷代谢紊乱，高转运骨病，进一步发展为骨外转移性钙化，骨骼畸形。

（一）发病机制

在20世纪末，人们就已发现多种因素参与了肾性骨病的发生，包括①低钙血症；②磷潴留；③维生素D代谢异常；④骨化三醇（1,25(OH)2D3）不足及其受体减少；⑤钙敏感受体的下调和钙调定点异常；⑥酸中毒；⑦基因多态性；⑧PTH降解减少；⑨骨骼对PTH的抵抗；⑩长期透析的影响等。上述诸因素共同相互作用，多数病人最终导致甲状旁腺增生、肥大以及PTH 的过度合成、分泌，导致SHPT，发生高转运骨病。另一部分病人由于维生素D代谢障碍、铝中毒和腹膜透析等因素发生低转运骨病。

近年来，发现骨骼作为一个内分泌器官产生的成纤维细胞生长因子23（Fibroblast growth factors，FGF-23）也作用于肾脏调节钙、磷代谢，因此形成骨-肾激素轴与甲状旁腺-维生素D激素轴共同维持钙、磷及维生素D的平衡[11]。FGF-23是由骨组织产生，经血循环到达肾脏发挥生物学活性，FGF-23的基本生物学作用是通过促进尿磷排泄和抑制1,25(OH)2D3的产生而达到降低血磷和降低1,25(OH)2D3。阻断小鼠FGF-23的合成可致高血磷、高1,25(OH)2D3、高血钙、软组织钙化、衰老加速和肺气肿。FGF-23还可以抑制PTH mRNA的表达，从而抑制PTH分泌，也有FGF-23促进高磷血症，进一步反馈刺激PTH分泌的理论（图18-3-1），关于FGF-23和PTH的关系还需进一步阐明。多数透析患者血FGF-23高于正常人1000多倍，血液透析患者的血清FGF-23与血磷和SHPT程度正相关，与内生肌酐清除率和血清1,25(OH)2D3呈明显负相关。最近的流行病学调查显示，高血磷与高水平的FGF-23都是导致CKD病人死亡的独立危险因素。

（二）病理

甲状旁腺：正常生理情况下甲状旁腺细胞是静止状态，很少分裂，甲状旁腺细胞间（主细胞和嗜酸细胞为主）填充较多脂肪细胞。SHPT情况下则表现为甲状旁腺细胞数量增多，体积增大，多个甲状旁腺腺体弥漫或结节增生，少数为单个腺瘤样改变，腺体整体体积变大，重量可大于正常10-50倍，组织学可以看到腺体内以主细胞增生为主，细胞间脂肪细胞减少，细胞数量增多并且呈空泡状，浆膜增多，细胞形态明显大于正常1-2倍[12]（图18-3-2）。

免疫组织化学染色显示随着甲状旁腺增生程度的加重，维生素D受体和钙敏感受体表达程度下降[13]。在病理上甲状旁腺细胞增生的变化是由弥漫性增生，逐渐发展到结节性增生，最后到腺瘤。弥漫性增生由多克隆细胞增生所致，生长速度慢，药物治疗有效。随着病程的进展，甲状旁腺细胞上的钙敏感受体和维生素D受体表达减少，促使甲状旁腺呈结节状增生和腺瘤样改变。当甲状旁腺细胞发展为类肿瘤样单克隆细胞增生时，已不受各种反馈调节，多具有自主分泌PTH功能，对活性维生素D药物治疗产生抵抗，这一阶段即为难治性SHPT，在内分泌学上也叫“三发性甲旁亢”，通常需要手术切除。

骨骼：正常骨组织由细胞和矿化的细胞间质（骨基质）组成。细胞成分包括骨原细胞、成骨细胞、骨细胞和破骨细胞四种。在骨正常发生、生长及改建过程中，旧骨不断被溶解吸收，并由新生骨代替，骨形成（以成骨细胞作用为主）与骨吸收（以破骨细胞为主）之间维持动态平衡。这一过程受PTH、维生素D、降钙素、类固醇激素、生长激素、雌激素、细胞因子等因素调节，上述因素的改变均可以影响机体的骨代谢紊乱，导致代谢性骨病。生理量的PTH可保证骨骼正常的重建。当血中PTH过多，造成破骨细胞活性增强，骨吸收破坏增加，骨钙大量释放入血；同时肠钙吸收及肾钙回吸收增加，而引起高钙血症，并发骨骼病变。骨骼病变以骨吸收增加为主，也可呈现骨质疏松或并有骨质软化。

SHPT的骨损害可累及全身骨骼，多出现在骨形成及骨吸收较多的部位，如椎体中轴骨、上颌骨、手指末端指骨等。骨密度测量可见全身骨量均有不同程度的减低。病理变化主要表现为：破骨细胞增生活跃，骨吸收增强（图18-3-3），骨小梁表面形成陷窝或囊腔；成骨细胞活性增强，未矿化的新骨也有形成，骨样组织稍有增生，但排列紊乱，宽度尚无明显增加；成纤维细胞、纤维细胞及纤维组织增生，在骨小梁周围沉着。由于骨的吸收、破坏与新骨的形成处于高速率转运的动态平衡中，故称为“高转运型骨病”，也称“SHPT骨病”。因其病理上是以骨囊性变与纤维增生为主，又称“纤维囊性骨炎”。

（三）临床表现

SHPT在早期临床症状不明显，可能仅有血iPTH及生化改变：血钙偏低或正常；血磷增高或正常。在我国SHPT患者由于早期治疗常常延误，确诊时已属于中、晚期SHPT，临床症状较重，可表现为明显骨痛、肌无力、瘙痒、甚至骨折、骨骼畸形等。因此更需要强调早期预防，应特别关注CKD患者血iPTH改变，从明确CKD3期诊断即开始监测，预防严重SHPT发生。

（1）骨病表现

PTH作用的靶目标脏器较多，骨骼是首先受累器官，则骨痛是最常见的症状，常发生在承重骨，足跟、髋骨、腰、背等部位，可伴明显压痛。初期仅表现为骨骼疼痛，伴随肌无力，晚期四肢活动及肌力明显受限，表现为下蹲困难、上下楼困难和“鸭子样步态”的行走困难，疼痛进行性加重逐渐延至全身。骨折多见于肋骨、脊柱、髋部等，椎体压缩骨折可导致脊柱侧凸、胸廓变形缩小、鸡胸驼背、身高缩短，也称退缩人综合征（图18-3-4）[14]，上颌骨增大表现为头部狮面样增大畸形（图18-3-5A、B），也称Sagliker综合征；儿童可出现骨生长延迟，生长受限；PTH是SHPT骨病的重要决定因素，其升高程度与骨病严重程度相一致。其它还有自发性肌腱断裂、关节周围炎、关节畸形等表现。

（2）骨外脏器损害表现

过高的PTH也是肾衰竭导致的全身毒素之一，会损害机体全身，除了骨骼以外，最常见的症状还有皮肤瘙痒，燥热，皮肤小斑疹或丘疹，皮肤内钙质样物质沉着；心血管症状表现多样，可以有高血压、动脉硬化、左室肥厚，心瓣膜钙化，反复心力衰竭、低血压等；神经系统症状，PTH具有神经毒性作用，表现为有失眠、不安腿、性格改变，也可引起精神失常、脑电图紊乱和周围神经病变，近端肌力减退和肌萎缩，四肢近端肌力进行性下降，影响上肢抬举和走路；其他还有不明原因的乏力、衰弱，消瘦、营养不良，促红细胞生成素抵抗的贫血等。

（3）转移性钙化和心血管钙化

关节、肌肉等软组织处可发生无痛性、可活动的包块，进行性增大（图18-3-6），X线表现为团块样高密度影[15]，包块体积逐渐增大可以影响关节活动受限，也可破溃流出白垩状或膏样物质，也称肿瘤样钙化；眼钙化也很常见，常常与活性维生素D过度应用有关，是钙类物质沉积在眼结膜所致，可导致局部刺激，表现为“红眼征”（图18-3-7）；内脏钙化，如心、肺、肾等脏器的钙化，可导致心力衰竭、心律失常、肺功能受损等。

心血管钙化是异位钙化中最严重的并发症，可致患者全因死亡和心血管死亡明显增加[16]，钙化原因复杂，包括传统的心血管钙化危险因素如高龄、高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、微炎症、吸烟等，还包括钙、磷、PTH代谢紊乱等因素[17]。心血管钙化主要指主动脉钙化、中小动脉钙化、心瓣膜钙化和冠状动脉钙化。CKD患者心血管疾病（Cardiovascular Diseases，CVD）显著高发，其原因主要是血管和心瓣膜的钙化[18]。凡是有血管／瓣膜钙化的CKD3～5期患者都具有最高的心血管病风险。

（4）钙化防御

也称钙性尿毒症性小动脉病[15]，是一组临床并不常见，但致死率较高的，以外周组织缺血性坏死、皮肤溃疡形成和血管钙化为特征的临床综合征，多见于长期透析或肾移植患者。表现为腹部、肢体远端疼痛性斑点状皮损，酷似网状青斑，在指(趾)尖、踝、膝或臀部表面可见紫色结节，进一步可发展为皮肤坏疽，疼痛剧烈，可累及肌肉和皮下脂肪，可并发感染。皮肤结节活检，可见小到中等动脉壁钙沉积和/或血管内血栓形成，伴小叶状脂肪坏死、钙化和中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞浸润。

钙化防御发病机制不清，多数患者有重度SHPT病史，也有肥胖、糖尿病、腹膜透析、过多使用钙剂和活性维生素D患者更多发报道，发病机制可能与各种原因导致高钙血症，刺激血管痉挛、血管内膜钙化或血管栓塞有关，最终患者预后很差，多死于败血症或缺血性疾病[19]。

（5）特殊临床类型：

晚期SHPT患者可以是伴随着鸡胸、驼背的退缩人综合症、双手类杵状指样畸形，面部狮样改变的Sagliker综合症，面部畸形甚至进食困难等[20]，这些患者严重营养不良，体重下降，胸廓呈钟样畸形，肺容量缩小，严重心肺功能障碍，肺部感染高发，死亡率增加[14]。

未完待续