肝源性糖尿病

1什么是肝源性糖尿病？

肝脏是葡萄糖代谢的重要器官，肝脏受损严重时影响正常糖代谢，出现糖耐量减退或糖尿病，1906年Naunyn等首次提出肝源性糖尿病( hepato genous diabetes,HD) 的概念, 即继发于慢性肝实质损害的糖尿病。临床表现以高血糖、葡萄糖耐量减低为特征[1]。有报道大约80%慢性肝病（如肝硬化）患者出现糖耐量异常，20%～30%患者直接发展成肝源性糖尿病[1]。绍兴市人民医院内分泌代谢科楼大钧

肝源性糖尿病多继发于慢性肝炎、肝硬化;在欧美发达国家,非乙醇性脂肪肝、乙醇性肝硬化、慢性丙肝感染等为较常见原因[3]。我国属乙型肝炎高地方性流行区,继发于慢性乙肝、肝硬化的肝源性糖尿病患者数目庞大, 乙型肝炎肝硬化伴肝源性糖尿病时,乙型肝炎病毒持续活跃复制, 造成肝组织炎症、坏死及纤维化加重，降血糖效果较差。同时研究发现乙型肝炎病毒对肝病患者可直接引起胰岛素抵抗[2]。乙型、丙型肝炎和合并肝硬化的患者，采用抗病毒治疗也是必需的[3、4]。因此及时诊断和正确治疗肝源性糖尿病十分重要, 应引起大家高度重视。

2肝源性糖尿病有什么特点？

HD多发于男性,以中老年较多见,这可能与肝病多见于男性有关。资料显示,肝源性糖耐量减低和糖尿病常继发于严重肝硬化,这些患者通常无明显的糖尿病的症状[28]。HD的临床表现常常由于被原发肝病的症状及体征所掩盖,一般多无典型的“三多一少”症状,其神经病变及血管并发症的发病率相对较低,极少发生糖尿病酮症酸中毒,因并存肝功能不全，在降糖治疗时易发生低血糖；糖尿病轻重与肝损害程度成正比,肝病越重,病程越长,肝病越重、并发症越多,糖尿病的症状越加明显。DM是肝硬化患者预后不良的独立预测指标[29]，常常通过实验室检查来明确诊断。

3怎样诊断肝源性糖尿病？

目前对于HD的诊断尚无统一标准,美国糖尿病协会(ADA)及世界卫生组织(WHO)均未将肝源性糖尿病定为糖尿病的独立类型。诊断要点概括如下:（1)糖尿病发生前有明确的肝病史,有时可与肝病同时发生;(2)无糖尿病既往史及家族史,糖尿病症状轻或无,多无糖尿病常见并发症;(3)有明确的肝功能损害的临床表现、实验室检查及影像学表现;(4)符合美国糖尿病协会的糖尿病诊断标准:OGTT结果显示空腹血糖轻度增高或正常,而餐后2 h血糖11、1mmol/L, 可确诊糖尿病;空腹血糖> 7、0 mmol/L而餐后2h血糖11、1mmo l/L, 可诊断为糖耐量减低;对于不能行OGTT的患者应经常测定空腹及餐后血糖;(5)胰岛素释放实验结果显示空腹血浆胰岛素水平偏高,餐后胰岛素反应不良或反应延迟,血清C 肽释放实验一般正或下降,C 肽与胰岛素的比值下降;(6)血糖和糖耐量的变化与肝能的改变相关;(7)除外原发性糖尿病及垂体、肾上腺、甲状腺等疾病引起的继发性糖尿病。

4怎样区分肝源性糖尿病？

部分患者在积极治疗原发肝病和饮食控制后,糖尿病可恢复正常,这也是与2型糖尿病的区别。糖尿病和肝病有3种关系:一是糖尿病引起肝损伤;二是肝病引起糖代谢紊乱;三是糖尿病和肝病并存。临床上有时难以区分上述3种关系, 尤其是与2型糖尿病相鉴别。临床研究表明, HD与2型糖尿病的不同是其很少有糖尿病家族史,并且心血管疾病和视网膜疾病的发病率低[30]。资料显示, 餐后2h血糖/空腹血糖的比值和空腹浆胰岛素可用于鉴别HD和2型糖尿病,HD的胰岛素抵抗程度要高于2型糖尿病。在2型糖尿病和HDOGTT结果中发现,HD组0min血糖低于2型糖尿病组,而120min血糖高于2型糖尿病组[31],糖尿病患者胰岛素分泌呈高峰延迟, 峰值多在2h或更长时间出现,HD为高反应型,呈现高基础值血症型,2型糖尿病呈低反应型[32]。50%以的胰岛素通过肝脏首关作用降解,而C肽在肾内降解[33],HD患者的血清C肽和胰岛素水平呈非同步变化。故OGTT和胰岛素、C肽释放实验可初步鉴别HD和2型糖尿病。

5肝源性糖尿病血糖的控制标准？

HD的降血糖治疗在个体上通常需仔细权衡, 要在治疗原发肝病的同时控制血糖。肝源性糖尿病治疗目标：改善和保护肝功能，降低高血糖，缓解症状；纠正脂代谢紊乱及其他代谢紊乱；防治肝病及糖尿病各种急、慢性并发症的发生和发展，降低病死率；通过教育，使患者掌握自我监测、自我保健的能力，确保治疗达标[36]。对于肝源性糖尿病的患者血糖控制应稍高于普通糖尿病患者，一般认为，将空腹血糖控制在6～9 mmoL/L，餐后2 h血糖控制在9～12 mmoL/L，睡前血糖控制在7～10 mmoL/L，糖化血红蛋白控制在7%～9%，这样既能防止出现急性糖尿病并发症，又可防止出现严重的低血糖危险[37]。针对糖尿病的治疗有以下几点。

6肝源性糖尿病的诊治措施

6 ．1 饮食治疗和适当的运动

临床上肝病患者的治疗一般需要高热量, 而补充的糖分较多对于HD患者来说更易加重病情, 故宜少食含糖分较多的食物, 宜进食蛋白、高维生素、低脂肪、易消化的食物, 控制碳水化合物的摄入, 同时可予以补充支链氨基酸及微量元素。有学者研究发现肝损害轻的肝硬化也可以适当采用中等程度的运动疗法, 以改善胰岛素抵抗,治疗HD[38]。因运动对肝功能存在双相性，应注意运动量及肝功能的监测。肝功能无异常的脂肪肝患者特别适合运动，可达到减肥、消耗热量的目的，同时肝功能也可改善，血糖得到控制；轻、中度肝损害患者，也可适量运动，但因运动后转氨酶存在升高的风险，所以当肝功能出现异常时应减少或停止运动[39]。

6．2积极治疗肝病

治疗上以治疗原发病（肝病）为主，降糖治疗为辅。对于肝炎及肝硬化患者应积极给予保肝治疗,也可使HD有所好转。在肝病治疗过程中需注意避免静脉输注大量葡萄糖及长期大量使用利尿剂。近年来研究发现,乙型肝炎病毒对肝病患者可直接引起胰岛素抵抗,其作用超过纤维化的影响[41],对乙型、丙型肝炎病毒引起的肝病还要进行抗病毒治疗。

6．3  原则上应禁用口服降糖药

因为磺脲类药物可致肝损伤,双胍类药物易引起乳酸酸中毒,其中一些对肝功能影响小的磺脲类药物如格列齐特、格列美脲,轻症患可酌情使用。糖苷酶抑制剂如阿卡波糖在糖尿病早期及无明显肝损伤患者的治疗上有较大价值,对有消化吸收功能障碍者可加重腹胀症状。研究发现阿卡波糖可致血氨增高[42],故严重肝炎、肝硬化患者需慎用。

6．4  胰岛素治疗

一般临床上主张早期使用胰岛素治疗。早期使用胰岛素治疗不仅可以改善血糖控制，而且可以保护β细胞功能[43]。另外，高血糖代谢记忆效应的存在也在提示，早期强化胰岛素治疗可使患者持续获益[44]。与2型普通糖尿病患者比较，肝源性糖尿病患者应使用较小剂量的胰岛素。应尽早使用人胰岛素, 宜选用短效胰岛素或速效胰岛素类似物以控制餐后血糖[46],速效胰岛素类似物门冬胰岛素能较好地模拟和替代餐时胰岛素的分泌，皮下给药吸收快于可溶性人胰岛素，且可以更快达到更高的最大血药浓度，还能较快恢复到基线水平[47]，因持续时间短，故餐前低血糖发生率低[48]。如诺和锐30,其中30%为可溶的速效胰岛素。我国学者在使用诺和锐30治疗HD的研究中发现,诺和锐30既降低餐高血糖,又降低空腹高血糖, 并能减少低血糖发生的风险,能更有持续、平稳地控制血糖[ 49]。在胰岛素使用中需密切监测血糖变化以调整胰岛素剂量,使用的原则遵循由小到大,若每日胰岛素用量超过200U,提示存在胰岛素抵抗,可能体内产生了胰岛素抗体。部分患者可能因肝糖原储备不足而易发生低血糖,尤其在夜间,除相应减少胰岛素的用量外,建议这些患者在睡前加餐。肝硬化患者需常规检查和监测血糖和胰岛素，空腹血糖正常者建议作OGTT明确有无IGT和DM。控制血糖的措施以及血糖控制程度需权衡利弊和因人而异。

7肝源性糖尿病的预后

HD的预后涉及多个方面。研究发现, 年龄、饮酒、血糖水平、血清总胆红素水平、并发症的数目与患者的预后有关[52]。总之, HD患的早期诊断, 早期合理治疗, 增强免疫力, 避免各种刺激因素及防并发症的发生,均有重要的临床意义。