恶性肿瘤脑转移的诊治进展

脑转移(Brain metastasis)是恶性肿瘤治疗失败的常见原因之一，通常临床处理比较困难。实体瘤脑转移患者的数量是原发性脑瘤的10倍。大约20%～40%的癌症患者发生脑转移，意味着每年美国大约有80，000～170，000例新诊断脑转移瘤。而欧盟的脑转移瘤相应发病人数高达210，000。

本文阐述实体瘤脑转移发生的现状、临床表现、诊断和鉴别诊断，实体瘤脑转移临床处理的一般原则和个体化策略，肿瘤脑转移治疗的新进展。天津医科大学肿瘤医院泌尿肿瘤科杜君

一、　脑转移的临床表现

   实体瘤脑转移的主要临床表现如下：(1)头痛：性质多较剧烈，常在清晨发作，有时在睡眠中被痛醒，但起床轻度活动后头痛就会逐渐缓解或消失。(2)呕吐：由于颅内压力的增高，致使延髓呼吸中枢受到刺激，从而出现呕吐，呕吐多在头痛之后出现，呈喷射状。(3)视力障碍：颅内压增高时会使眼球静脉血回流不畅，导致淤血水肿，损伤眼底视网膜上的视觉细胞，致视力下降。(4)精神异常：位于大脑前部额叶的脑瘤可破坏额叶，引起兴奋、躁动、忧郁、压抑、遗忘、虚构等精神异常表现。(5)单侧肢体感觉异常或无力：顶叶专管感觉，该部位肿瘤常会导致单侧肢体痛觉、温觉、震动觉、形体辨别觉减退或消失。(6)幻嗅：颞叶部肿瘤可在其刺激下出现幻嗅，即可闻到一种并不存在的气味，如烧焦饭或焦橡胶等气味。(7)偏瘫或踉跄步态：脑干或小脑部位病变更具特异性，即患者常在头痛、呕吐、视物障碍之后，出现偏瘫或踉跄的醉酒步态。(8)耳鸣、耳聋：此种多在打电话时发觉，即一耳能听到，另一耳则听不到。该表现多是听神经瘤的先兆。

二、　恶性肿瘤脑转移的诊断和鉴别诊断

   发生脑转移的常见原发性恶性肿瘤有非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC) 、乳腺癌、恶性黑色素瘤、结肠直肠癌、肾癌等。一般情况下，脑转移瘤的估计发病率为：20%的NSCLC患者，50%～80%的SCLC患者，15%的乳腺癌患者，20%～50%的恶性黑色素瘤患者，4%的结直肠癌患者。与特殊实体瘤相关的脑转移瘤患者数量取决于下列两个因素：特定原发性肿瘤患者的数量和肿瘤发生脑转移的趋势。肺癌是最常见的颅内转移性肿瘤，肺癌颅内转移以小细胞肺癌为最多，依次为未分化大细胞癌、腺癌、鳞癌。在确诊时约10%小细胞肺癌患者同时伴有脑转移，经治疗后生存2年以上的患者，则脑转移发生率高达80%。非小细胞肺癌经手术切除后约有1/3因脑转移而失败，尸检证实高达50%以上的患者存在脑转移，且主要是腺癌。即使病理证实为无肺门、纵隔淋巴结转移的Ⅰ期NSCLC，在术后3个月内可能有5%的患者出现脑转移症状，提示术前已有无症状的微小脑转移灶存在。

   肺癌颅内转移机理未完全明了。颅内转移的途径主要通过血行转移。肺癌生长速度快，且肺组织血供相当丰富，癌细胞易经肺静脉进入体循环，随颈动脉或椎基底动脉上行到脑组织后形成转移灶。肺癌脑转移瘤倾向于多发，多发者占70%～86%，单发者仅占14%~30%。80%～85%转移灶位于大脑， 10%～15%位于小脑，2%～3%位于脑干。脑膜侵犯不如脑转移常见，多见于小细胞肺癌患者。硬脑膜转移较软脑膜多见。癌细胞播散到软脑膜，经脑脊液扩散，可浸润皮质、颅、脊神经，同时引起脑脊液循环障碍。转移灶周围的脑组织常由于局部机械性压迫或血供不足，产生缺血、水肿、坏死，甚至出血。较大肿瘤常有中心坏死、囊性变。

   (一)　诊断

   根据原发恶性肿瘤病史、临床症状和体征以及有关特殊检查如计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)等发现颅内占位性病灶，排除原发脑肿瘤和其他肿瘤，临床诊断脑转移即可成立。有实体瘤病史者，出现颅内压增高和/或精神神经症状，首先应考虑颅内转移瘤。在实体瘤的诊治过程中，应注意询问有无颅内转移引起的临床症状和体征，并进行细致的神经系统检查，及时请神经内科医师会诊。脑转移的诊断主要依靠影像学，若有异常应进一步作CT或MRI检查。对于易发生脑转移的恶性肿瘤或怀疑有可能存在脑转移的患者，治疗前分期检查应包括头颅CT或MRI，以排除仅有实体瘤局部症状而无任何颅内高压症状的脑转移患者。脑转移诊断成立后需进一步明确转移范围及有无颅脑以外的转移存在，应同时做全身有关检查，如腹部B超和CT、骨骼ECT扫描等，必要时PET检查，为进一步治疗提供依据。

   1.  CT：增强CT检查是目前诊断脑转移瘤最可靠手段之一。目前，大多数研究的诊断及疗效评价以CT为标准。CT能清楚显示转移瘤的大小、部位及数目。脑转移灶在CT平扫时的典型表现为孤立的类圆形团块，多数为等密度或略低密度，这与肿瘤的细胞成分、血供情况、坏死囊变程度以及是否出血和钙化有关。注射造影剂增强扫描可使病灶更加清晰。值得注意的是颅脑CT检查的假阳性率可高达11%，故有人主张CT检出颅内病变后应行肿瘤活检。另外，CT对小于0.5cm的病灶和幕下转移瘤的显示不满意。因此，必要时需重复CT检查或进一步作MRI检查。

   2.　MRI：增强MRI对诊断脑转移最有价值。MRI与CT相比有更佳的软组织对比度以及可多平面多方位显示的优点，可更好地分辨颅内的解剖结构。所以 MRI较CT更易于早期发现脑转移，有些脑转移灶在CT未出现异常时即可显示。MRI可更好显示多发灶，很多CT扫描单发者，经MRI检查证实为多发，且增强后常发现病灶更多，瘤体更大。特别是对幕下转移灶，MRI较CT更易检出。

   3.　脑脊液检查：脑脊液中检到癌细胞是确诊软脑膜受累的可靠依据。脑脊液检查操作简单，除严重颅内压增高者不宜作腰椎穿刺除外。但脑脊液阴性病例不能排除脑膜转移。脑脊液检查还可用于观察治疗效果。经治疗后，部分患者脑脊液中恶性肿瘤细胞消失，脑脊液糖含量升高或恢复正常。

   4.　其他检查：立体定向穿刺活检是有创性检查，在CT引导下可准确地对肿瘤部位进行穿刺，获得病理学证据，排除原发颅内肿瘤，避免误诊误治；另外，如原发肿瘤已治愈多年，颅内孤立性病灶难以排除转移癌，或颅内占位性病灶诊断不明者，也可在经选择的条件下行手术探查确诊；脑血管造影曾是神经外科最常见的检查方法，由于造影引起痛苦较大，操作复杂，且有一定的危险性，病人常难以接受；颅骨平片检查可发现部分脑转移瘤同时伴有颅骨转移，靠近颅骨的转移瘤，当侵及颅骨时X 线平片可见颅骨骨质破坏甚至瘤结节，头颅X线上可有颅高压迹象。脑电图、脑超声波检查、放射性同位素检查等对于颅内肿瘤的诊断也有一定的参考价值。

   (二)　鉴别诊断

   诊断脑转移瘤时应注意与原发性脑瘤，脑脓肿及脑血管病等鉴别，以免误诊。以神经系统症状为首发表现，影像学检查发现单个占位性病灶，首先应排除原发性脑瘤。11%的单发中枢神经系统占位性病变非转移性，有时需经立体定向穿刺活检或手术后病理学检查才能作出明确诊断。晚期恶性肿瘤患者由于凝血机制障碍，亦可发生严重脑血管病(如脑内及硬膜下血肿)，大脑中动脉内如有大量瘤栓可引起脑软化，来自肺癌的瘤栓及化脓性栓子可形成转移瘤内脓肿，这时根据临床表现和 CT检查往往难以与脑转移瘤鉴别，从而导致延误脑转移瘤的诊断，必要时可行立体定向穿刺活检、手术探查及脑血管造影检查。值得注意的是，小细胞肺癌患者也可有神经症状，主要症状为痴呆、精神障碍，重症肌无力症等，肺癌切除后或化疗后，以上症状可自行消退或缓解。此外，精神神经症状尚可出现于水电解质紊乱、低血糖以及有严重的心理精神疾病的患者。应避免把可以治疗的伴发症和并发症误为脑转移晚期而过早放弃必要的努力。

三、　当前的治疗选择

   无论单发或多发脑转移瘤处理都比较棘手，当前主要治疗方法有手术治疗、全脑放疗(WBRT)、立体定向放疗、化疗、原发肿瘤的治疗、使用肾上腺皮质激素降低颅内压减轻脑水肿以及支持治疗，其中WBRT是最有效的治疗手段。选择治疗方式时要综合考虑脑转移病灶数目、原发病灶特征及控制情况、脑转移复发后的治疗以及原发病灶是否已知及得到有效控制等因素。

   传统方法治疗下患者的生存获益有限，中位生存期为4～6个月(表1)。最近一些新药，如替莫唑胺(TMZ)、莫特沙芬钆(MGd)和Efaproxiral相继出现，为脑转移瘤的治疗带来新的希望。

表1 脑转移瘤患者的中位生存期

治疗手段

中位生存期(月)*

无

1

皮质类固醇激素

2

全脑照射联合皮质类固醇激素

3～6

外科切除(孤立性脑转移瘤)

9～14

全脑照射联合放疗外科[9]

11

* 自脑转移瘤诊断至死亡

   目前，脑转移瘤的一线治疗无标准措施，治疗因地而异。一些国家将外科切除作为一线治疗选择，不能手术切除的脑转移患者进行放疗和化疗。例如，意大利常应用放疗治疗症状性脑转移瘤，而无症状患者的一线治疗可能是化疗，必要时辅以放疗。而英国脑转移瘤的一线治疗为化疗，放疗为二线治疗。一般而言，治疗决策的依据是患者的体能状态、脑转移瘤的数量和部位。影响治疗决策的主要因素列举于表2。

表2 脑转移瘤治疗决策的影响因素

参数

因素

患者相关因素

体能状态

神经功能

年龄

症状 vs 无症状

决策相关因素

孤立性 vs 多发性

新诊断 vs 复发性

脑转移瘤部位

脑转移瘤大小

   (一)　皮质类固醇激素治疗

   大多数脑转移瘤患者需要皮质类固醇激素治疗，一般选用地塞米松，以减轻肿瘤周围脑组织的水肿程度。应用皮质类固醇激素的一个主要问题是，患者的免疫系统受到抑制，可能发生特殊类型的肺炎—卡氏肺孢子虫肺炎(PCP)。因此，患者(尤其是50岁以上)一般需要进行甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑预防性治疗。

   (二)　癫痫的治疗和预防

   20%～40%的脑转移瘤患者可能发生癫痫，为预防癫痫再次发作，可进行抗惊厥药物治疗。例如苯妥英、卡巴咪嗪或苯巴比妥。然而，有时没有任何癫痫迹象的脑转移瘤患者也需要抗惊厥治疗，但这种预防性治疗仍有争议，尤其对于未手术切除的脑转移瘤患者。

   皮质类固醇激素与抗惊厥药物或患者应用的其他药物(例如化疗药物)之间可能发生相互作用，导致一种或两种药物的疗效均下降。例如：苯妥英可加快地塞米松和紫杉醇的代谢，地塞米松可降低苯妥英的血浆浓度。

   (三)　手术(颅骨切开术)

   根据特殊预后因素选择患者，则更有可能达到治疗目标。手术切除的积极预后因素包括：①孤立性脑转移。多发性脑转移瘤手术预后差。②可控制的原发性肿瘤。全身性播散者不适合手术。③KPS体能状态较好。④原发肿瘤确诊与脑转移瘤确诊之间的时间间隔较长，癌症的初次诊断至随后脑转移瘤确诊之间的时间间隔成为预后因素的原因是可提供肿瘤侵袭性和脑转移瘤手术后复发风险的信息。⑤年龄相对较小(<60岁)。

   上述预后因素仅为指导性，虽然新诊断孤立性脑转移瘤是手术切除的最佳指征，但下列情况下，对多发性或复发性脑转移瘤也可能进行手术切除：患者具有威胁生命的病灶或较大病灶压迫周围脑组织引起症状

   (四)　放疗

    放疗可能是新诊断多发性脑转移患者的推荐治疗措施，但也可用于孤立性脑转移患者的治疗。为判断脑转移瘤的预后，肿瘤放疗组织(RTOG)根据预后因素(包括体能状态、年龄和多发性还是孤立性脑转移灶)将患者分为三类。研究所用的特定分析方法称为“回归分割分析-RPA”，因此将基于RPA的分类称为脑转移瘤的RTOG RPA分类。表3列举了三个RPA分类及其相关的中位生存期。

表3 脑转移瘤患者RPA分类的中位生存期

RPA分类

描述

中位生存期(月)

I

KPS ≥ 70

年龄< 65 岁

原发肿瘤可控制

无颅外转移

7.1

II

KPS ≥ 70

年龄≥ 65岁

原发肿瘤不可控制

其他部位转移

不满足I和III类的所有其他患者

4.2

Ⅲ

KPS < 70

2.3

KPS=Karnofsky 体能状态

   患者治疗目的不同，其放疗的实施方法也不同，主要有：①单一放疗，或与地塞米松联合，以缓解肿瘤脑内占位相关症状；②术后放疗以预防脑转移瘤复发；③与化疗联合以缩小肿瘤体积；④预防性放疗—预防脑转移，尤其对于脑转移发病率很高的SC LC患者。

   1.　全脑放疗(WBRT)：远距离放疗常用于实施脑转移瘤患者的全脑放疗，可改善生存期并降低局部复发率。各治疗中心的治疗计划均有其特殊性，常用计划为20 Gy分割为4个5 Gy段和18 Gy分割为6个3 Gy段。有些外科手术切除患者也可进行WBRT，以进一步延长生存期，降低脑内病灶的复发机会。由于大部分SCLC患者会发生脑转移，因此，在脑转移发生前可进行预防性颅脑照射(PCI)。脑转移瘤患者大多死于全身疾病，WBRT后的生存期一般不会太长。然而，WBRT 1年后仍然生存的患者可出现放疗相关的迟发性并发症：①脑萎缩；②组织坏死；③内分泌功能失常；④神经认知功能退化；⑤痴呆。

    2.　立体定向放疗外科(SRS)：放疗外科是一种对小范围治疗区域实施高剂量放射的远距离放疗技术，可采用三种技术：①直线加速器—产生高能X线；②伽玛刀—产生γ射线；③回旋加速器—产生带电粒子，例如质子，不如前两种技术常用。

   立体定向放疗外科是指利用三维计算机程序，将直线加速器或伽玛刀的放射线引导至脑内病灶所在部位。放疗外科实施期间，神经外科医师和肿瘤放疗医师将共同决定每一患者的最佳治疗策略和方法。有时，可联合应用放疗外科与WBRT，以改善局部控制。另外，可使用放射增敏剂使肿瘤细胞对放疗的细胞毒作用更加敏感，以增强对肿瘤细胞的杀伤效果。目前，进行中的Ⅲ期试验正在评估两种新制剂(莫特沙芬和乙丙昔罗)对脑转移瘤患者的放疗效果增强能力。

   (五)　化疗

   化疗并非实体瘤脑转移的常用治疗手段。脑转移瘤发生于癌细胞由原发部位到脑的传播，因此，对特定实体瘤如SCLC和乳腺癌，有效的化疗药物也能缓解脑转移灶。脑转移瘤也可能发生于原发性肿瘤化疗后的缓解期，因此，可能对一线化疗药物抵抗或难治。

   假如化疗药物对实体瘤具有抗肿瘤活性，则只要有足量的化疗药物到达脑内，就很可能对脑转移瘤的癌细胞产生细胞毒作用。化疗药物要成为脑转移瘤的有效治疗措施，必须对原发性肿瘤具有治疗活性，且能很好地通过血脑屏障。虽然已证明许多化疗药物对实体瘤具有活性，但由于很多药物并不能通过血脑屏障，因此在中枢神经系统组织内难以达到理想的浓度。例如，中枢神经系统恶性肿瘤的药物动力学研究显示，紫杉醇这一NSCLC患者化疗方案的常用药物到达CSF的浓度仅相当于血浆浓度的0.12%～8.3%。

   毛细血管壁仅有一层内皮细胞的厚度，相邻内皮细胞之间的小缝隙允许体内的大分子通过并进入组织。然而，脑组织中毛细血管周围的单层内皮细胞之间具有紧密连接，可紧密调节进入脑组织的潜在毒物，这就是所谓的血脑屏障。分子进入并离开脑组织有数种方式：①脂溶性物质经弥散可穿过毛细血管的细胞膜；②气体分子，例如氧气和二氧化碳也可弥散穿过细胞膜；③葡萄糖是脑组织的主要能量物质，必须经特殊载体的主动转运才能进入脑组织。

   虽然正常CNS组织具有血脑屏障的功能已被广泛认可，但有人认为脑转移瘤可部分程度扰乱血脑屏障功能。在检查转移性脑瘤的手术标本时，研究者发现脑转移组织中的药物浓度高于以往报道的CSF药物浓度。因此，有理论认为：脑转移瘤可造成血脑屏障功能障碍，允许化疗药物通过并进入脑组织和CSF。虽然没有明确的数据支持或否决上述理论，但有些医生强烈支持该观点。

   即使患者的原发肿瘤和脑外其他转移瘤对治疗有效，脑转移瘤复发或进展也并非罕见现象。在这种情况下，无最佳治疗选择，可采取放疗外科、手术切除、化疗或 WBRT等措施治疗。然而，WBRT用于复发性转移瘤的治疗具有局限性，即仅可用于脑转移瘤初次治疗期间未行WBRT的患者，因为放疗毒性反应具有蓄积性。因此，除患者的年龄、体能状态、患者和家属担忧以及肿瘤内科医师的偏好外，复发性脑转移瘤治疗的决策依据还应包括患者曾接受治疗的模式。

四、　替莫唑胺

   替莫唑胺(泰道，TMZ) 是新型咪唑四嗪类药物，在生理 pH 条件下，替莫唑胺可自发转化为［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］(MTIC)，通过 DNA 甲基化发挥细胞毒作用O6 鸟嘌呤占总加合物的5%，其细胞毒作用高，而N7 鸟嘌呤、N3 腺嘌呤分别占总加合物的70%和9%，细胞毒作用高低。对人类肿瘤细胞系具有广谱抗肿瘤活性，10 mM 浓度下对乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、黑素瘤、NSCLC及肉瘤等均具有细胞毒作用。口服生物利用度达100%，半衰期为 1.8 小时，重复用药无蓄积作用。

   替莫唑胺发生耐药的机制有：①O6-烷基鸟嘌呤-DNA-烷基转移酶(MGMT)。②错配修复途径缺陷。DNA 错配修复蛋白突变：干扰对 O6-甲基鸟嘌呤的识别或导致细胞对 O6-鸟嘌呤甲基化耐受。③核苷剪切修复途径：DNA 中常见的 N7-甲基鸟嘌呤和 N3-甲基腺嘌呤加合物一般在阻断 DNA 合成前被去除；核苷剪切修复途径缺陷增加细胞对替莫唑胺的敏感性。

   替莫唑胺的治疗指征为恶性胶质瘤，例如多形性胶质母细胞瘤(GBM)和间变性星形细胞瘤(AA)标准治疗后复发和进展的患者。除治疗原发性脑瘤外，目前正在探讨替莫唑胺对实体瘤相关脑转移的治疗作用，例如肺癌、乳腺癌和黑色素瘤。替莫唑胺的临床研究证明：替莫唑胺可通过血脑屏障，口服给药后4小时左右，CSF的生物利用度为血浆的40%(图1)。临床前研究证明：替莫唑胺对黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、脑瘤、BCNU耐药性中枢神经系统肿瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌具有抗肿瘤活性。

   表4比较了替莫唑胺与其他两种非小细胞肺癌常用化疗药物(紫杉醇和顺铂)的血脑屏障通过能力。

图1 替莫唑胺在口服给药后1～2小时进入CSF

表4 脑瘤患者CSF中化疗药物的生物利用度

化疗药物

给药途径

占血浆浓度百分比

替莫唑胺

口服

40% *

紫杉醇

3小时静脉注射

0.12～8.3%

顺铂

静脉注射

2.5～7.7%

   Christodoulou等进行的Ⅱ期研究，探讨了替莫唑胺(150 mg/m2/d，第1～5天，每28天1周期)对28例实体瘤脑转移患者的疗效。非小细胞肺癌12例，小细胞肺癌5例，乳腺癌4例，黑色素瘤2例，其他实体瘤5例。23例接受过全脑放疗，78%的病例接受过1~4个化疗方案。27例接受替莫唑胺1疗程以上患者的总中位生存期为4.5个月(0.5～15.5 个月)，中位进展时间为3个月。肺癌、胸膜与心包积液和多发性脑转移患者有1例(4%)部分缓解。该患者曾接受WBRT、1周期紫杉醇与卡铂和7周期丝裂霉素- 顺铂-长春碱方案治疗，结果肺肿瘤部分缓解、胸膜与心包积液完全缓解。随后因肺原发性肿瘤和脑转移瘤进展而接受11周期替莫唑胺治疗，结果脑和肺脏肿瘤均获得部分缓解。10例患者(27%)的神经症状可能或明确改善，2例患者(7%)无变化。27例患者均参与安全性和毒性反应评估，一般而言，替莫唑胺治疗的耐受性良好，不良反应事件为自限性。3例患者报告3级头痛，4例3级恶心/呕吐。无其他3/4级毒性反应。

   Dardoufas等进行的Ⅱ期研究探讨了替莫唑胺联合同步放疗+辅助化疗对20例新诊断实体瘤脑转移患者的作用(表5)。

表5 疾病特征

参数

患者数量

孤立性脑转移瘤

6

多发性脑转移瘤

14

原发性肿瘤类型

肺癌

直肠癌

乳腺癌

黑色素瘤

口腔癌

11

3

3

2

1

   同步治疗期：替莫唑胺60 mg/m2/d + 同步放疗3Gy/d分割，每周5天，持续2周 + 6～9Gy加强放疗，总剂量为36～39Gy。辅助化疗期：替莫唑胺200 mg/m2/d，第1-5天，每周期28天，应用6周期。辅助化疗于WBRT后1个月开始(图2)。

图2 治疗方案

   在替莫唑胺辅助化疗3和6周期后，经CT扫描评估患者对治疗的反应(表6)。本研究中，肺癌脑转移瘤患者对替莫唑胺联合同步放疗的缓解率高达82%，黑色素瘤脑转移患者对替莫唑胺完全缓解率为50%。所有脑转移瘤患者的总缓解率为55%，肺癌患者的缓解率为82%。总临床获益率为80%～85%。黑色素瘤脑转移患者的完全缓解率为50%，肺癌患者为18%。肺癌患者的部分缓解率为64%。随访8个月时，14例患者仍然存活，继续随访。

表6 替莫唑胺化疗3和6周期后的结果

反应

3周后反应例数(%)

6周后反应例数(%)

完全缓解

4(20)

3(15)

部分缓解

7(35)

8(40)

疾病稳定

6(30)

5(25)

疾病进展

3(15)

4(20)

   Antonadou等进行的试验探讨了替莫唑胺联合同步放疗+辅助化疗对48例既往未治疗脑转移瘤患者的作用。治疗开始时，两治疗组的所有患者均应用激素治疗。入组合格性评估要求治疗开始1周前，患者的激素应用必须稳定。治疗2个月后，替莫唑胺联合同步放疗组患者仅有67%需要激素治疗，而单纯放疗组为 91%。45例可评估患者中，添加替莫唑胺可显著改善放疗的缓解率：替莫唑胺联合同步放疗组有96%患者获得完全缓解或部分缓解，相比而言，单纯放疗组仅为66%(P=0.017)与单纯放疗组相比，替莫唑胺联合同步放疗组有更多患者的神经功能改善。治疗开始时，联合治疗组和单纯放疗组分别有24%和 26%的患者为完全功能(1级)。治疗后，联合放疗组和单纯放疗组完全功能的患者分别增加到46%和38%。与单纯放疗组相比，替莫唑胺联合同步放疗组患者的总生存期轻微改善(8.6 vs 7.0个月，P=0.447)。

   Mangiameli等探讨了两个以替莫唑胺为基础的多药化疗方案对新诊断或复发性非小细胞肺癌脑转移瘤患者的治疗作用。

   化疗A方案(4例)：替莫唑胺150 mg/m2/d，第1-5天 + 吉西他滨1000 mg/m2/d，第1，8天 + 顺铂50 mg/m2/d，第1，8天；每周期21天。

   化疗B方案(4例)： 替莫唑胺150 mg/m2/d，第1-5天 + 吉西他滨1000 mg/m2/d，第1，8天 + 长春瑞滨 25 mg/m2/d，第1，8天；每周期21天。

   结果3例患者完全缓解，A方案1例，B方案2例。有2例患者因时间短暂而难以评估疗效。患者对联合化疗的耐受性良好，无4级毒性反应。主要毒性反应有：2/3级中性粒细胞减少症(2例)、2/3级贫血(3例)、2级神经毒性(3例)和1级恶心(1例)。

   Omuro等探讨了替莫唑胺联合长春瑞滨化疗方案对复发性非小细胞肺癌脑转移瘤患者的治疗作用。化疗方案为：替莫唑胺150 mg/m2/d，第1～7和第15～21天，每周期28天 + 长春瑞滨15 mg/m2/d，第1，8天(以5 mg/m2的幅度逐渐增加剂量，直到最大耐受剂量)。研究期间，共14例患者入组。10例可评估患者中，4例(40%)临床获益，4例患者发生3/4级中性粒细胞减少症，5例患者发生2/3级血小板减少症。

   此外，全脑放疗联合莫特沙芬钆，患者神经功能恶化时间显著延迟。Ⅲ期临床研究显示，与单纯MBRT治疗相比，NSCLC脑转移患者接受MGd和MBRT联合治疗后，神经功能恶化的时间延迟(15.37个月vs.10.03个月)，但无统计学意义。亚组分析显示，北美患者接受MGd和MBRT联合治疗后，神经功能恶化的时间显著延迟(24.2个月vs.8.8个月， P=0.004)。

   尽管这些新药的疗效尚需更多Ⅲ期临床研究证实，但至少为脑转移瘤的治疗带来了新的希望。