关注免疫不良反应

        目前，免疫治疗是当前恶性肿瘤治疗中的热门话题，简单来说，免疫治疗就是试图激活免疫系统对肿瘤的监控能力并使其产生有效的抗肿瘤作用。由于免疫治疗带来的获益，近几年，以PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液，纳武单抗注射液为首的PD1类免疫疗法一步一个脚印，正在革命性地改变肺癌的治疗方式。最开始，免疫药物被批准用于化疗失败时的二线治疗，现在随着帕博利珠单抗注射液进入一线治疗，肺癌治疗正式迈进了“免疫时代”。对于临床医生和患者来说关注疗效的同时，也更加地关注免疫治疗相关不良反应(irAE)。那么免疫治疗相关的不良反应的有哪些常见问题及解决方案呢？

1.为什么会出现免疫相关的不良反应？

目前尚不明确免疫相关不良反应的病理生理机制，T细胞、抗体和细胞因子可能参与其中。

2.免疫相关的不良反应有哪些？

  常见的有疲乏、腹泻、恶心、瘙痒、皮疹、关节痛等。 少见（发生率<3%):免疫性肠炎（有胃肠道穿孔的风险）、免疫性肺炎（包括急性间质性肺炎）、输液反应、免疫性肾炎、免疫性肝炎、心肌炎。（一般的不良反应是可逆的，可以通过糖皮质激素控制，但出现严重不良的反应需要及时到医院就诊处理）

3.免疫相关的不良反应一般什么时候出现？

一般是出现治疗后的数周至数月内，但也可以发生在其他任何时候，甚至是停止治疗后。皮肤的不良反应通常最早出现。

4.免疫相关的不良反应，我们通常该如何处理？

irAE（免疫相关的不良反应.医学简写）分级一般临床分为4级，对于1级irAE，一般不推荐激素和免疫抑制剂，是否停药需考虑患者的具体不良反应和累及器官等因素。对于2级irAE，应根据患者的不良反应和累及器官，给予口服激素、静脉激素或全身激素治疗。对于3~4级irAE，我们需要考虑住院处理，在口服激素的基础上，强调静脉应用激素或免疫抑制剂针对性地处理。

5.处理免疫不良反应的免疫抑制药物是否会降低免疫治疗的疗效？

出现免疫不良反应的患者中，需要免疫抑制剂治疗的患者和不需要治疗的患者预后相似。也就是说使用激素抑制免疫的不良反应不影响免疫治疗的效果。

6.用免疫治疗后出现的不良反应，会表现出什么样的症状，以及改如何管理呢？

 首先我们来看一下常见（发生率>3%）的免疫不良反应:

（1）皮肤毒性

从临床表现和流行病学来看，斑丘疹和瘙痒是常见不良反应，而苔藓病、湿疹以及大疱性皮炎和牛皮癣发生率较低。使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者出现所有级别皮肤反应的发生率是30-40%。

皮肤irAEs通常发生在开始治疗几天或几周后，当然症状也可能延迟至治疗后数月。大多数皮肤irAEs是低级别的、可控的，少数危及生命的剥脱性皮肤反应，严重的irAEs常见于联合治疗。

1级（皮疹、皮肤瘙痒轻度或局部；有局部干预指征）

处理方法：身体局部运用I级皮质类固醇（丙酸氯倍他索、丙酸卤倍他索、二丙酸倍他米松乳膏或软膏）；脸部局部运用V/VI级皮质类固醇（阿氯米松、地奈德、2.5％氢化可的松乳膏），和口服抗组胺药（例如：西替利嗪/氯雷他定10mg QD；羟嗪10-25mg QID，或睡前）

温馨提示：继续行免疫治疗

2级（强烈或广泛；间歇性；皮肤因抓挠而改变（例如：水肿、丘疹、脱屑、苔癣、化，渗出/结痂）；有口服干预指征；限制工具性ADL）

处理方法：转诊皮肤科，身体局部运用I级皮质类固醇（丙酸氯倍他索、丙酸卤倍他索、二丙酸倍他米松乳膏或软膏）；脸部局部运用V/VI级皮质类固醇（阿氯米松、地奈德、2.5％氢化可的松乳膏），和口服抗组胺药（例如：西替利嗪/氯雷他定10mg QD；羟嗪10-25mg QID，或睡前），口服皮质类固醇。泼尼松0.5-1 mg/kg/d(或等效剂量的甲基泼尼松龙) ，每2周递减

温馨提示：在使用皮质类固醇期间暂停免疫治疗；一旦改善至≤1级不良事件和停用皮质类固醇继续免疫治疗

3级（强烈或广泛；持续性；限制自我照顾性ADL或睡眠；有口服皮质类固醇或免疫抑制治疗指征）

处理方法：转诊皮肤科，GABA激动剂（普瑞巴林，加巴喷丁100-300 mg TID），口服皮质类固醇，泼尼松0.5-1 mg/kg/d(或等效剂量的甲基泼尼松龙) ，每2周递减暂停免疫治疗。

温馨提示：症状在4-6周内没有改善，终止免疫治疗

注意：CTCAE不包括4级斑丘疹/皮炎。

 （2）胃肠道毒性

结肠炎

腹泻是免疫治疗治疗过程中最常见的irAEs之一。免疫应答开始时发生的轻度、短暂、自限性腹泻有别于其他症状。腹泻一般发生在平均三次免疫治疗后，也可能发生在紧随第一次治疗后。当出现腹泻合并腹痛、直肠出血、粘液便和发热症状，应警惕结肠炎的发生。这种ICIs治疗引起的胃肠道并发症非常严重，甚至会危及生命。

1级（腹泻<4次/天）

密切观察24-48H是否发生变化和进展。如持续存在，检查粪便常规和血常规。饮食以清淡为主，止泻药物可适当使用，但不作为强烈推荐。

温馨提示：继续免疫治疗

2级（腹泻4-6次/天，大便黏液或带血）

患者粪便、血液检测：CRP、ESR、粪钙卫蛋白、乳铁蛋白、影像学和内窥镜检车可选。

腹泻+/-血便，使用强的松1mg/天（或等剂量甲基强的松龙），止泻药物暂停使用；如48小时内无改善则增加至2mg/天。如改善，4-6周逐渐停药。

温馨提示：无明显症状或恢复至1级症状时，继续使用免疫治疗。

 3/4级（腹痛剧烈，大便习惯改变，腹泻>7次/天；危级生命需要紧急干预治疗）

增加激素量至10mg/天；改善至2级症状时减量。血液检查炎症标志物，影响学，内窥镜。

温馨提示：暂停免疫治疗，直至恢复1级症状。

（3）肝炎

免疫治疗引起的肝炎发生率虽不高，但识别度高，通常为无症状性免疫相关性肝炎，表现为丙氨酸氨基转移酶ALT或天冬氨酸氨基转移酶AST升高，伴或不伴胆红素升高。转氨酶升高的中位时间为免疫治疗后6-14周；大部分患者会伴有发热。

1级（AST。ALT>ULN-3XULN;总胆红素>ULN-1.5XULN）

生化全套或肝功能检测每周一次。

温馨提示：继续免疫治疗

2级（AST。ALT>ULN-3XULN且<5XULN;总胆红素>ULN-1.5XULN<3XULN）

使用强的松0。5-1mg/kg/天或等剂量甲基强的松龙，并在4周逐渐停药；每周检测两次CMP，肝脏活检可选。

温馨提示：症状恢复至1级时免疫治疗

3/4级（AST，ALT>5XULN;总胆红素>3XULN））

使用强的松1-2mg/kg/天，每1-2天检测CMP；如3天后耐药考虑使用霉酚酸；4周后好转逐渐减量。

温馨提示：症状在4-6周内没有改善，终止免疫治疗

 （4）内分泌毒性

最常见的两种免疫相关内分泌毒性反应是：急性垂体炎和甲状腺疾病或甲状腺功能异常。其他少见，包括原发性肾上腺功能减退、1型糖尿病、高钙血症和甲状旁腺功能减退。

（5）垂体炎

症状包括头痛「85%」和乏力「66%」，但视觉改变并不常见。如果常规甲状腺功能检查发现TSH和游离T4降低，则高度怀疑垂体功能减低，并提示中枢性因素可能。

1级/需要接受激素替代治疗「生理剂量的甲状腺激素」。

2级/如果同时存在肾上腺功能减低和甲状腺功能减低，应在使用甲状腺激素之前给予糖皮质激素，以避免肾上腺危象。

3级/如果患者出现严重头痛、视觉改变或肾上腺危象，应给予高剂量糖皮质激素。肾上腺功能减低和甲状腺功能减低是长期垂体功能减低的结果，大部分情况下需要终生的激素替代治疗。

警示：所有肾上腺功能减退患者，都建议在医生指导下获取和佩戴医疗警示手环。

（6）甲状腺功能异常

临床试验结果显示，甲状腺功能异常的发生率为6-20%，包括甲状腺功能减低、甲状腺功能亢进和甲状腺炎。

甲状腺功能减低

主要体征乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁和其他症状，须要考虑甲状腺功能减低。确诊为甲状腺功能减低的患者建议服用甲状腺激素，推荐每6-8周复查TSH和游离T4，一旦达到维持剂量「TSH在正常范围内」，每12周进行临床和生化的再评估。

甲状腺功能亢进

甲状腺功能亢进「游离T4或总T3升高，合并TSH正常或降低」可以继发于甲状腺炎或Graves’病。甲状腺炎引起的甲状腺功能亢进临床表现为体重下降、心慌、畏热、震颤、焦虑、腹泻和其他高代谢症状。

甲状腺功能亢进多为自限性，但免疫治疗2个月、亚急性甲状腺功能亢进持续1个月会导致永久性甲状腺功能减低。建议服用能阻断α受体的非选择性β受体阻滞剂；每2-3周复查甲状腺功能；如果甲状腺功能减低诊断成立，则推荐使用甲状腺激素替代治疗 。

1型糖尿病

如果患者出现多尿、口渴、体重下降、恶心和或/呕吐，须及时排除1型糖尿病的发生或急性恶化。1型糖尿病的诊断和治疗请参考已公布的糖尿病指南。

内分泌毒性转诊建议：

在任何情况下，对于疑似或确诊的垂体功能减退、原发甲状腺功能减低，甲状腺功能亢进、甲状腺炎，1型糖尿病以及其他罕见的内分泌疾病患者，推荐转内分泌科专科治疗。

以上为常见免疫不良反应及处理意见，如果患者出现严重的不良反应需要及时到医院就诊处理。免疫检查点抑制剂所引起的irAE（免疫不良反应）管理的关键在于早诊断和早干预；大多数irAE可通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且大部分可以逆转 ；激素治疗不影响免疫治疗疗效。