【干细胞】自体干细胞移植规范化治疗心血管病的专家共识

为了促进我国干细胞移植治疗心血管病规范、科学、有效地深入开展，提高心血管病防控水平，改善我国心血管病患者的生活质量和远期预后，中华医学会医学工程学分会干细胞工程学组组织干细胞研究、心血管病学、内分泌学、细胞生物学、生物工程学及其他相关领域多位专家反复讨论及函会审，并根据各方面的意见和建议进行修改，最终达成《自体干细胞移植规范化治疗心血管病的专家共识》，以期对今后的自体干细胞移植治疗心血管病的临床研究及应用起到规范和推动的作用。浙江大学医学院附属第二医院骨科沈炜亮

一、概述

心血管病是一个严重的全球性公众健康问题。我国每年约有350万人死于心血管病，缺血性心脏病死亡率每年上升幅度为5.05﹪，居各种病因之首；且心血管病医疗负担日渐加重，已成为重大公共卫生问题。

尽管心血管病的药物、介入和外科手术等现代治疗取得了重大进展，但缺血性心脏病和心力衰竭等仍然是死亡的主要原因，为此人们一直在探寻新的治疗策略来预防急性心肌梗死的不良心肌重塑及随后心力衰竭的发生与发展。干细胞由于其独特的转分化及旁分泌能力，有望成为解决上述问题最具潜力和前景的治疗方法。

国内至今已有较多医疗单位开展了干细胞治疗心血管病的I期和（或）II期临床研究，积累了有益的经验，但仅有少数单位进行了较大样本量的临床随机对照试验（如复旦大学中山医院的TCTSTAMI），大部分研究不够规范，缺乏统一标准，在相当大程度上影响了研究结果的可靠性与可比性。为了促进我国干细胞移植治疗心血管病规范、科学、有效地深入开展，提高心血管病防控水平，改善我国心血管病患者的生活质量和远期预后，中华医学会医学工程学分会干细胞工程学组组织有关专家对自体干细胞移植规范化治疗心血管病进行论证并达成下述共识，以期对今后的自体干细胞移植治疗心血管病的临床研究及应用起到规范和推动的作用。

二、移植干细胞的种类

目前用于心血管病干细胞移植治疗的细胞类型主要为BMMNC（骨髓单个核细胞）、MSC（间充质干细胞）和EPC（内皮祖细胞）等，临床前大型动物模型研究和临床试验荟萃分析均提示MSC改善心功能的益处优于BMMNC。骨髓MSC具有干细胞的基本特性，且增殖能力和多向分化潜能均较强, 在体外可以扩增至108倍而不丧失干细胞活性，可以满足临床治疗的需要。

此外，自体骨髓MSC移植还具有以下优点：

（1）来源于自体，无异体细胞移植导致的机体免疫排斥反应及相关伦理道德问题；

（2）为成体干细胞，成瘤性低；

（3）易于取材。

据此，建议首选自体骨髓MSC用于临床治疗心血管病。

自体干细胞治疗心血管病一个有前景的可能性是使用心脏CSC。目前CSC临床应用还有许多问题需要解决，但这无疑是今后自体干细胞治疗心血管病不可忽视的一个方面。

三、干细胞移植临床应用实施条件

（一）医院要求

实施自体干细胞移植治疗心血管病的临床单位必须是三级甲等医院，并具有与开展干细胞临床试验研究相适应的诊疗科目和（或）具有国家食品药品监督管理局（2013年3月22日后为国家食品药品监督管理总局）颁发的《药物临床试验机构资格认定证书》。

（二）人员要求

1. 实施干细胞治疗心血管病的专业人员必须具备医师资格，在心内科或心外科工作10年或以上，必须有经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）的专业资质和经验；

2. 实施治疗的专业人员必须经过自体干细胞移植的专业培训，并能熟练掌握移植技术；

3. 实施治疗的负责人必须具有相关专业副教授或副主任医师及以上职称；

4. 细胞制备专业人员必须具备相关专业技师或医师资格，并具有3年或以上的细胞生物学相关工作经验；

5. 项目主要负责人必须具备干细胞相关知识和工作基础，必须具有相关专业教授或主任医师职称。

（三）技术要求

实施自体干细胞移植治疗心血管病的医院应具备与干细胞采集、制备和临床应用相适应的质量管理和保障能力。作为一种新的临床生物治疗措施，必须取得所在医院医学伦理委员会或新技术委员会或相关部门的批准。

（四）实验室设施和条件

1. 万级净化实验室；

2. 实验室和实验设备必须达到中华人民共和国卫生部和国家食品药品监督管理局干细胞临床研究和应用规范整顿工作领导小组《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》（征求意见稿）、《干细胞临床试验研究管理办法（试行）》（征求意见稿）和《干细胞临床试验研究基地管理办法（试行）》（征求意见稿）中规定的标准。

四、干细胞移植对象

（一）病种选择

根据国内外临床试验及探索性研究结果，可对以下心血管病进行自体骨髓MCS移植治疗。

1. 适应证： （1）急性心肌梗死；（2）慢性缺血性心脏病；（3）心力衰竭；（4）扩张型心肌病（经药物治疗效果不佳，NYHA心功能Ⅲ级以上，超声心动图示EF＜0.4）；（5）器质性心瓣膜病（拟手术治疗，NYHA 心功能Ⅲ级以上，超声心动图示EF＜0.3，左心室舒张末期内径＞75mm，胸片心胸比例＞0.7）。

2. 禁忌证： （1）严重的器官或系统功能不全不能耐受干细胞移植术者；（2）一般身体状况较差不能耐受干细胞移植术者；（3）血液系统疾病患者；（4）过敏体质者；（5）主动脉夹层瘤患者；（6）静息坐位收缩压>230mmHg 或舒张压>130mmHg 的高血压患者；（7）过去5年中有明确恶性肿瘤或血中肿瘤标记物（AFP、CA125、CA19-9、CEA、PSA）水平明显升高者；（8）精神障碍者，药物或酒精滥用者，或有精神病史并且目前尚未控制伴药物疗效不稳定者。

（二）自体干细胞移植的围手术期处理

1. 知情同意

2. 术前检查

3. 患者准备

4. 骨髓动员

五、自体干细胞移植方法

（一）骨髓MSC 制备

（二）移植途径

干细胞移植途径主要有经静脉移植、经心外膜心肌局部多点注射、经心内膜心肌局部多点注射及经冠状动脉内移植，各有其优缺点。

六、干细胞移植时机（治疗时间窗）

（一）缺血性心脏病

1. 急性心肌梗死：急性心肌梗死时干细胞移植理想条件为：（1）损伤区炎症反应基本消退；（2）损伤区形成一定量的幼年毛细血管；（3）尚未开始瘢痕形成的病理过程。

2. 慢性缺血性心脏病：无明显时间窗问题，可选取患者一般状态较好（如无心绞痛发作和一般体力活动无不适，即心脏供血与心功能尚佳）、提示人体内环境和细胞微环境相对较好的时段进行移植治疗，以利植入细胞的存活、归巢与分化。

（二）心力衰竭

目前心力衰竭的干细胞移植无严格时间窗，但接受移植治疗的患者几乎均为心力衰竭终末期，原则上应在患者一般状态尚稳定的情况下尽早实施。建议今后在研究中积极探索不同病因所致心力衰竭中最佳细胞移植时间的客观指标。

（三）扩张型心肌病

移植无最佳时间窗口，原则是尽可能在进入心力衰竭终末期之前实施。

（四）心脏瓣膜病

无明确时间窗，宜选择患者一般状态较好、心功能相对较佳且溶血性链球菌感染已良好控制的时段。

七、干细胞移植安全性评价

（一）操作安全问题

1. 干细胞制备

2. 移植操作

（二）免疫排斥

自体骨髓MSC移植不存在免疫排斥问题。

（三)致肿瘤性

自体骨髓MSC移植治疗至今尚无致肿瘤的相关报道。

(四）对移植部位血管的副作用

存在诱发微血栓、造成微梗死的可能性，并有可能发生远段冠脉闭塞或发生支架内再狭窄；但二者实际发生率均极低。

要高度注意患者接受干细胞移植后有无局部不良反应（有无红、肿、热、痛等炎症反应及过敏反应）、有无全身的不良反应以及术后肝、肾功能等有无变化。

八、干细胞移植术后有效性评价

（一）主观指标

患者自觉症状明显改善，活动能力提高。

（二）客观指标

1. 对所用药物的依赖减少，而症状无恶化。

2. 心肺功能测定或6min步行试验结果提示活动耐量增加。

3. 无不良反应（心悸、胸闷、各种心律失常及异常新生物）出现。

4. 下述项目检查结果改善：（1）心电图、24 h动态心电图；（2）超声心动图、心肌灌注显象、心脏磁共振、冠状动脉造影（检测移植术后血管狭窄情况及新生血管情况）。

九、术后随访

推荐术后1h、4h、8h、12h、1d、3d、1周、2周、3周进行问诊及生命体征监测、记录不良反应；建议术后1个月及第2、4、6、9、12个月时各随访1次，第2年每半年随访1次，此后每年随访1次。随访时检查血压、血常规、肝功能、肾功能、心肌损伤标志物（CK-MB，肌钙蛋白）、胸片、心电图和超声心动图，必要时加做24h动态心电图、心肌灌注显象、冠状动脉造影和心脏磁共振，与术前检查结果进行对照比较。

十、自体干细胞移植治疗心血管病今后应重点

研究和注意的问题

（一）系统研究

（二）机制问题研究

（三）量效关系问题

（四）远期疗效的影响因素

（五）干细胞移植前人体内环境和细胞微环境干预

（六）移植干细胞的预处理

（七）植入干细胞追踪观察

十一、结语

干细胞移植治疗心血管疾病目前仍处于基础研究到临床应用的过渡期，国内外对该技术的临床研究总体持乐观、积极、慎重的态度。从已知的临床研究结果分析，干细胞移植治疗可称安全有效，然而至今仍不乏相反的结论，尚未取得一致性的研究结果。值得注意的是在现有的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验研究外，还有很多非随机化小样本的研究，其所获的不同结果很可能造成对干细胞移植的错误理解，并误导干细胞研究方向。只有将基础研究和临床试验相结合，统一标准，规范操作，对细胞产品、细胞剂量、移植方法、移植时机和患者选择等各个环节进行标准化和优化，严格掌握适应证与禁忌证，在规范与严密设计的前提下组织大规模的随机对照研究，以临床硬终点事件作为最终质量控制标准，从现象到本质、从疗效到机制来阐明干细胞移植的近期和远期有效性，方能使干细胞移植成为心血管病有效而可靠的临床生物治疗手段，最终加入临床常规治疗的序列中。

二次整理者： 阮登峰/沈炜亮

浙江大学医学院附属第二医院·骨科；

浙江大学骨科研究所；

浙江大学李达三·叶耀珍再生医学发展基金；

浙江省组织工程与再生医学技术重点实验室；

中国医师协会骨科医师分会再生医学工作组；

本人专业诊治范围：

1，肌腱病&肌腱/韧带损伤：肘-网球肘；肩-肩周炎，肩袖损伤；膝-弹跳膝，跑步者膝，前交叉韧带损伤；踝-跟腱炎，跟腱断裂；手腕部-腱鞘炎；筋膜炎

2，再生医学技术治疗运动系统疑难杂症，包括：软骨/半月板/肌腱/韧带的修复、重建和再生；

门诊类型：肌腱病专科门诊！关节外科/运动医学专家门诊；

致谢：感谢朱明恕的分享！