2014年前列腺癌诊断治疗指南

　　一、前列腺癌流行病学

　　前列腺癌发病率有明显的地理和种族差异，加勒比海及斯堪的纳维亚地区最高，中国、日本及前苏联国家最低[1-9]。美国黑人前列腺癌发病率为全世界最高，目前在美国前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤。据美国癌症协会估计，2004年在美国大约有230 110例新发前列腺癌，有29 900例将死于此病[10]。在欧洲，每年得到确诊的新发前列腺癌病例大约有260万人，前列腺癌占全部男性癌症人数的11%，占全部男性癌症死亡人数的9%[11]。亚洲前列腺癌的发病率远远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势。中国1993年前列腺癌发生率为1.71人/10万人口，死亡率为1.2人/10万人口;1997年发生率升高至2.0人/10万人口[12]，至2000年4.55人/10万男性人口。1979年台湾地区仅有98位前列腺癌新病例;1995年已上升至884位，年龄标准化发生率达7.2人/10万人口，2000年有635人死亡，死亡率为5.59人/10万人口。

　　前列腺癌患者主要是老年男性，新诊断患者中位年龄为72岁，高峰年龄为75～79岁。在美国，大于70%的前列腺癌患者年龄都超过65岁，50岁以下男性很少见，但是大于50岁，发病率和死亡率就会呈指数增长。年龄小于39岁的个体，患前列腺癌的可能性为0.005%，40～59岁年龄段增至2.2%(1/45)，60～79岁年龄段增至13.7%(1/7)[12]。

　　引起前列腺癌的危险因素尚未明确，但是其中一些已经被确认。最重要的因素之一是遗传。如果一个直系亲属(兄弟或父亲)患有前列腺癌，其本人患前列腺癌的危险性会增加一倍。两个或两个以上直系亲属患前列腺癌，相对危险性会增至5～11倍[13-14]。流行病学研究发现有前列腺癌阳性家族史的患者比那些无家族史患者的确诊年龄大约早6～7年[15]。前列腺癌患病人群中一部分亚人群(大约9%)为“真实遗传性前列腺癌”，指的是三个或三个以上亲属患病或至少两个为早期发病(55岁以前)[11]。

　　外源性因素会影响从所谓的潜伏型前列腺癌到临床型前列腺癌的进程。这些因素的确认仍然在讨论中，但高动物脂肪饮食是一个重要的危险因素[16-18]。其他危险因素包括维生素e、硒、木脂素类、异黄酮的低摄人。阳光暴露与前列腺癌发病率呈负相关，阳光可增加维生素d的水平，可能是前列腺癌的保护因子[18]。在前列腺癌低发的亚洲地区，绿茶的饮用量相对较高，绿茶可能为前列腺癌的预防因子[19]。

　　总之，遗传是前列腺癌发展成临床型的重要危险因素，而外源性因素对这种危险可能有重要的影响。现在关键问题是尚无足够的证据建议生活方式的改变(降低动物脂肪摄入及增加水果、谷类、蔬菜、红酒的摄入量)会降低发病风险[18,20]。有一些研究支持这些说法，这些信息可以提供给那些来询问饮食影响的前列腺癌患者男性家属。

　　二、前列腺癌的诊断

　　(一)前列腺癌的症状

　　早期前列腺癌通常没有症状，但肿瘤侵犯或阻塞尿道、膀胱颈时，则会发生类似下尿路梗阻或刺激症状，严重者可能出现急性尿潴留、血尿、尿失禁。骨转移时会引起骨骼疼痛、病理性骨折、贫血、脊髓压迫导致下肢瘫痪等。

　　(二)前列腺癌的诊断

　　临床上大多数前列腺癌患者通过前列腺系统性穿刺活检可以获得组织病理学诊断。然而，最初可疑前列腺癌通常由前列腺直肠指检或血清前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen，psa)检查后再确定是否进行前列腺活检。直肠指检联合psa检查是目前公认的早期发现前列腺癌最佳的初筛方法[1]。

　　1.直肠指检(digital rectal examination，dre) 大多数前列腺癌起源于前列腺的外周带，dre对前列腺癌的早期诊断和分期都有重要价值[2-3]。考虑到dre可能影响psa值，应在psa抽血后进行dre。

　　2.前列腺特异性抗原(psa)检查 psa作为单一检测指标，与dre、trus(transrectal ultrasonography)比较，具有更高的前列腺癌阳性诊断预测率，同时可以提高局限性前列腺癌的诊断率和增加前列腺癌根治性治疗的机会。

　　(1)psa检查时机：美国泌尿外科学会(aua)和美国临床肿瘤学会(asco)建议50岁以上男性每年应接受例行dre、psa检查。对于有前列腺癌家族史的男性人群，应该从45岁开始进行每年一次的检查[4-6]。台湾地区专家共识，推行美国建议[7]。

　　国内经专家讨论达成共识，对50岁以上有下尿路症状的男性进行常规psa和dre检查，对于有前列腺癌家族史的男性人群，应该从45岁开始定期检查、随访。对dre异常、有临床征象(如骨痛、骨折等)或影像学异常等应进行psa检查。

　　psa检测应在前列腺按摩后一周，直肠指检、膀胱镜检查、导尿等操作48小时后，射精24小时后，前列腺穿刺一个月后进行。psa检测时应无急性前列腺炎、尿潴留等疾病。

　　(2)psa结果的判定：目前国内外比较一致的观点：血清总psa(tpsa)>4.0ng/m1为异常。对初次psa异常者建议复查。血清psa受年龄和前列腺大小等因素的影响，我国前列腺增生(bph)患者年龄特异性tpsa值各年龄段分别为40～49岁为0～1.5ng/ml，50～59岁为0～3.0ng/ml，60～69岁为0～4.5ng/ml，70～79岁为0～5.5ng/m1，≥80岁为0～8.0ng/m1[9]。中国人前列腺癌发病率低，psa 4～10ng/m1构成了进行前列腺癌判定的灰区，在这一灰区内应参考以下psa相关变数。

　　(3)游离psa(freepsa，简称fpsa)：fpsa和tpsa作为常规同时检测。多数研究表明fpsa是提高tpsa水平处于灰区的前列腺癌检出率的有效方法。

　　当血清tpsa介于4～10ng/m1时，fpsa水平与前列腺癌的发生率呈负相关。研究表明如患者tpsa在上述范围，fpsa/tpsa<0.1，则该患者发生前列腺癌的可能性高达56%;相反，如fpsa/tpsa>0.25，发生前列腺癌的可能性只有8%。国内推荐fpsa/tpsa>0.16为正常值。[10-18]

　　(4)psa密度(psa density，简称psad)：即血清总psa值与前列腺体积的比值。前列腺体积是经直肠超声测定计算得出。psad正常值<0.15，psad可有助于区分良性前列腺增生症(bph)和前列腺癌。当患者psa在正常值高限或轻度增高时，用psad可指导医师决定是否进行活检或随访[19-22]。psad可作为临床参考指标之一。

　　(5)psa速率(psa velocity，简称psav)：即连续观察血清psa水平的变化，前列腺癌的psav显著高于前列腺增生和正常人。其正常值为<0.75ng/ml/年。如果psav：>0.75ng/ml?年，应怀疑前列腺癌的可能[23-24]。psav比较适用于psa值较低的年轻患者。在两年内至少检测三次psa：

　　psav计算公式：[(psa2一psal)+(psa3—psa2)]/2

　　3.经直肠超声检查(transrectal ultrasonography，trus) 在trus引导下在前列腺以及周围组织结构寻找可疑病灶，并能初步判断肿瘤的体积大小[25]。但trus在前列腺癌诊断特异性方面较低，发现一个前列腺低回声病灶要与正常前列腺、bph、pin、急性或慢性前列腺炎、前列腺梗死和前列腺萎缩等鉴别。在trus引导下进行前列腺系统性穿刺活检，是前列腺癌诊断的主要方法。

　　4.前列腺穿刺活检 前列腺系统性穿刺活检是诊断前列腺癌最可靠的检查。

　　(1)前列腺穿刺时机：因前列腺穿刺出血影响影像学临床分期。因此，前列腺穿刺活检应在mri之后，在b超等引导下进行[26-29]。

　　(2)前列腺穿刺指征

　　1)直肠指检发现结节，任何psa值。

　　2)psa>10ng/m1，任何f/t psa和psad值。

　　3)psa 4～10ng/m1，f/t psa异常或psad值异常

　　4)psa 4～10ng/m1，f/t psa和psad值正常，b超发现前列腺低回声结节或/和mri发现异常信号。

　　注：psa 4～10ng/m1，如f/t psa、psad值、影像学正常，应严密随访。

　　(3)前列腺穿刺针数：系统穿刺活检得到多数医师认可。研究结果表明：10针以上穿刺的诊断阳性率明显高于10针以下，并不明显增加并发症[30-31]。

　　(4)重复穿刺：第一次前列腺穿刺阴性结果，在以下情况需重复穿刺[30~31]。

　　1)psa;>10ng/m1，任何f/t psa或psad。

　　2)psa 4～10ng/ml，复查f/t psa或psad值异常，或直肠指检和影像学异常。

　　3)psa 4～10ng/m1，复查f/t psa、psad、直肠指检、影像学均正常。严密随访，每3个月复查psa。如psa连续2次>10ng/m1或psav2>0.75/m1/年应再穿刺。

　　4)重复穿刺的时机：2次穿刺间隔时间尚有争议，目前多为1～3个月。

　　5)重复穿刺次数：对2次穿刺阴性结果，属上述1)～3)情况者，推荐进行2次以上穿刺。

　　6)如果二次穿刺阴性，并存前列腺增生导致的严重排尿症状，可行经尿道前列腺切除术，将标本送病理切片检查。

　　5.前列腺癌的其他影像学检查

　　(1)计算机断层(ct)检查：ct对于早期前列腺癌的诊断敏感性低于磁共振。前列腺癌患者进行ct检查的目的主要是协助临床医师进行肿瘤的临床分期[35]。对于肿瘤邻近组织和器官的侵犯及盆腔内转移性淋巴结肿大，ct的诊断敏感性与mri相似。

　　(2)磁共振(mri/mrs)扫描：mri检查可以显示前列腺包膜的完整性、是否侵犯前列腺周围组织及器官，mri还可以显示盆腔淋巴结受侵犯的情况及骨转移的病灶。在临床分期上有较重要的作用[36]。磁共振光谱学检查(magnetic resonance spectroscopy，mrs)是根据前列腺癌组织中枸橼酸盐、胆碱和肌酐的代谢与前列腺增生和正常组织中的差异呈现出不同的光谱线，在前列腺癌诊断中有一定价值。

　　mri检查在鉴别前列腺癌与伴钙化的前列腺炎、较大的bph、前列腺瘢痕、结核等病变时常无法明确诊断[36]。因此影像学检查trus、ct、mri等在前列腺癌的诊断方面都存在局限性，最终明确诊断还需要前列腺穿刺活检取得组织学诊断。

　　(3)前列腺癌的核素检查(ect)：前列腺癌的最常见远处转移部位是骨骼。ect可比常规x线片提前3～6个月发现骨转移灶，敏感性较高但特异性较差[37]。

　　一旦前列腺癌诊断成立，建议进行全身骨显像检查[38](特别是在psa>20，gs评分>7等)，有助于判断前列腺癌准确的临床分期。

　　6.病理分级 在前列腺癌的病理分级方面，目前最常使用gleason评分系统[39]。前列腺癌组织被分为主要分级区和次要分级区，每区的gleason分值为1～5，gleason评分是把主要分级区和次要分级区的gleason分值相加，形成癌组织分级常数。

　　分级标准：

　　gleason l：癌肿极为罕见。其边界很清楚，膨胀型生长，几乎不侵犯基质，癌腺泡很简单，多为圆形，中度大小，紧密排列在一起，其胞浆和良性上皮细胞胞浆极为相近。

　　gleason 2：癌肿很少见，多发生在前列腺移行区，癌肿边界不很清楚，癌腺泡被基质分开，呈简单圆形，大小可不同，可不规则，疏松排列在一起。

　　gleason 3：癌肿最常见，多发生在前列腺外周区，最重要的特征是浸润性生长，癌腺泡大小不一，形状各异，核仁大而红，胞浆多呈碱性染色。

　　gleason 4：癌肿分化差，浸润性生长，癌腺泡不规则融合在一起，形成微小乳头状或筛状，核仁大而红，胞浆可为碱性或灰色反应。

　　gleason 5：癌肿分化极差，边界可为规则圆形或不规则状，伴有浸润性生长，生长形式为片状单一细胞型或者是粉刺状癌型，伴有坏死，癌细胞核大，核仁大而红，胞浆染色可有变化。

　　(三)前列腺癌分期

　　前列腺癌分期的目的是指导选择治疗方法和评价预后。通过dre、psa、穿刺活检阳性针数和部位、骨扫描、ct、mri以及淋巴结切除来明确分期。介绍2002年ajcc的tnm分期系统(表11，表12)。

　　1.t分期表示原发肿瘤的局部情况，主要通过dre和mri来确定，前列腺穿刺阳性活检数目和部位、肿瘤病理分级和psa可协助分期[40-46];

　　2.n分期表示淋巴结情况，只有通过淋巴结切除才能准确的了解淋巴结转移情况。n分期对准备采用根治性疗法的患者是重要的，分期低于t2、psa<20ng/m1和gleason评分<6的患者淋巴结转移的机会小于10%，可行保留淋巴结切除手术[47,48]。

　　3.m分期主要针对骨骼转移，骨扫描，mri、x光检查是主要的检查方法。尤其对病理分化较差(gleason评分>7)或psa>20ng/m1的患者，应常规行骨扫描检查[49-52]。

　　(四)前列腺癌危险因素分析

　　根据血清psa、gleason评分和临床分期将前列腺癌分为低、中、高危三类，以便指导治疗和判断预后(表12) [54]。