先天性巨细胞病毒感染

疾病简介

       先天性巨细胞病毒感染（congenital cytomegalovirus,cCMV）是人类最常见的先天性病毒感染，指由CMV感染的母亲所生的子女于出生2周内证实有CMV感染,是宫内感染所致,发病率占活产婴儿的0.18～6.2%。在不发达国家先天性CMV感染的发生率为1.2%（0.9～1.3%）,在中等度发达国家发病率为0.39%（0.3～0.5%）。巨细胞病毒是一种DNA病毒，属疱疹病毒属。先天性CMV感染只有10%是有症状性感染，如小头畸形、脑水肿、颅内或腹腔内钙化等，死亡率30～40%。其余90%出生时虽无临床症状,但10%～15%将会产生后遗症,包括听力障碍、智力发育迟缓等。

病原学

       人巨细胞病毒属于疱疹病毒，为DNA病毒，有两层衣壳，病毒直径150~200nm，是疱疹病毒中最大的病毒。此病毒在-40C可保存数日，对乙醚、氯仿等脂溶剂敏感，20%乙醚处理2小时,560C半小时、紫外线下5分钟可杀灭病毒。

分类

       CMV感染根据发生的时间不同分为以下几种：

       先天性感染：指由CMV感染的母亲所生的子女在出生14天内（含14天）证实有CMV感染，是宫内感染所致。

       围生期感染：指由CMV感染的母亲所生的子女在出生14天内没有CMV感染，而于生后3～12周内证实有CMV感染，是婴儿在出生过程中或通过吮吸母乳、密切接触引起的感染。

       生后感染或获得性感染：指婴儿在生后12周后发现CMV感染。

孕母感染情况

       育龄妇女CMV血清学阳性率与社会经济地位有关,在发达国家育龄妇女CMV的群体阳性率为55%，而不发达国家为85%。有研究统计我国育龄妇女感染率为90%以上，孕妇CMV感染率达79%～97%，活动性感染率为11.23%。孕母感染后大多数没有任何症状，所以常常对此不知情，但这些感染的孕妇作为传染源可以长期排毒，在其血液、泪液、唾液、尿液、羊水、生殖道分泌物中都可检测到CMV。孕母感染可为原发、继发或不同CMV病毒株的再次感染。妊娠本身可能增加妇女对CMV的易感性或导致潜伏感染的激活。孕期母体活动性感染(包括原发感染、外源性再次感染或内源性潜伏感染的重新激活)均可导致胎儿、新生儿先天性感染。母亲感染艾滋病、早产儿、在新生儿重症监护病房（NICU）住院都是先天性CMV感染的高危因素。

传播途径

       在子宫内母亲感染后首先感染胎盘,大量的白血球积聚在绒毛间腔,继而病毒通过胎盘屏障到胎儿体内。另一种途径是感染的白血球通过脐血管进入胎儿循环造成血源性病毒传播。病毒主要位于子宫内膜基质细胞、血管内皮细胞及白细胞等细胞质内,中性粒细胞可将病毒携带到子宫毛细血管内皮细胞, 进一步感染固定绒毛的血管内皮细胞滋养层, 导致胎盘感染和绒毛退行性变, 这可能是导致子代生长发育异常的原因之一。隐性感染孕妇在妊娠后期,可从泌尿道或宫颈排出CMV，分娩时婴儿接触产道分泌物或者血液可被感染; 由于产妇唾液、乳汁等分泌物中存在CMV，所以生后感染主要是通过与母亲密切接触和通过母乳传播病毒给新生儿。

影响母婴传播的因素

       1.孕妇原发感染(primary　infection)或再发感染(recurrent infection)：原发感染指初次感染；再发感染，指内源性潜伏病毒激活(reactivation)，或再次感染(reinfection)外源性不同病毒株，或更大量的同种病毒株。原发感染比再发感染更容易传播CMV给胎儿。孕妇原发感染母婴传播率是30-40%,而复发感染的传播率是1.4-6%。妊娠时1～4%发生原发感染，母婴传播的危险性30～40%；再发感染率10-30%，病毒传播的危险性是1-3%。原发感染尿中排毒率比再发感染大10倍，婴儿出现症状和远期后遗症的比例高于再发感染，原发感染还增加流产、死胎的危险。复发感染孕妇所生新生儿0.2%～1.5%发生后遗症，但严重后遗症较少。

       先天性CMV感染中30-50%由孕妇再发感染引起。再发感染的母亲对CMV有一定免疫力,胎儿感染时毒力降低，但不能完全避免感染。

       2.孕妇病毒负荷量：孕妇血中CMV DNA含量标志着其病毒传染性的强弱。国内一项研究中孕妇HCMV DNA拷贝数<105copies/mL，没有宫内感染发生，DNA拷贝数在105、106、107、108copies/mL时宫内感染率分别为18.75%、28.57%、33.33%和60%。当血中CMV DNA量达到2.62×105copies/mL以上时,应考虑有宫内感染的可能。

       3.孕期感染时间:孕妇感染可以发生在怀孕的任何时期，如果孕妇在怀孕早期感染，可使胎儿组织器官发育障碍而引起先天畸形、流产、死胎；如果孕中期以后感染,胎儿组织器官分化已完成，受感染的胎儿细胞可以变性坏死、组织器官发育受阻，从而引起宫内发育迟缓、中枢系统损害、死胎、死产；如果母亲在孕晚期感染由于胎儿组织器官已经基本发育成形，因此感染主要造成胎儿肝、肺、肾脏损害。组织器官可有中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、单核细胞的浸润等；感染细胞受CMV大量复制的影响，形成巨细胞样改变，同时形成细胞内包涵体。

       4.社会经济状况和母乳喂养：家庭经济条件对孕妇CMV感染也会产生影响，国外研究发现，在高收入组孕妇中64.5%血清CMV抗体阴性（为易感人群），其中1.6%孕期发生原发感染；在低收入组孕妇中23.4%血清CMV抗体阴性，3.7%发生原发感染。两组宫内传播率接近（分别为39%和31%）。在先天性CMV感染中，低收入组25%由原发感染引起，高收入组63%由原发感染引起。高收入组易感人群比例高，原发感染的发生率也更高，对胎儿的影响更大。是原发CMV感染的高危人群。

       巨细胞病毒可随乳汁排出，可通过母乳喂养将病毒传染给婴儿。受乳汁传播CMV的足月儿大多无症状，神经后遗症和耳聋的几率也比较低，因此母亲有CMV感染时所生出的足月儿可不停母乳，因为此时母乳喂养也不一定就会导致新生儿感染，母乳喂养的益处大于感染带来的风险。但是对于早产儿、低出生体重儿和极低出生体重儿来说由于其免疫功能发育不全，喂养CMV血清阳性母亲的母乳可导致CMV感染。巴氏灭菌法（65度，30分钟）可有效地根除母乳中的巨细胞病毒的传染性；冷冻（-200C）解冻法可降低体外母乳样品中CMV的传染性，但并不能完全根除风险。

CMV感染的诊断

       (一)孕妇CMV感染的诊断

       孕妇感染CMV后大多无明显临床症状，有症状不到5%，极少数表现为单核细胞增多综合征。常见症状为持续发热、肌痛、淋巴结肿大等,妊娠妇女很难意识到己被感染且已传给胎儿。孕妇最好在妊娠前进行CMV血清学检查，以确定是否曾经感染过CMV，特异性抗体阴性者为易感人群。妊娠后特性抗体由阴性转为阳性可诊为原发感染。但是很多孕妇产前未做过CMV抗体检测，所以当血中有特异性抗体时，应该证实是否为原发感染，以判断对胎儿的风险。CMV-IgM抗体是急性或近期感染的指标，可出现在原发感染、外源性再次感染或内源性潜伏感染的重新激活，可持续阳性18个月,原发感染急性期过后6-9个月仍可检测到，在其他感染例如微小病毒B19、EB病毒感染时可以有假阳性。

       大多数孕妇原发感染CMV-IgM阳性而IgG阴性，或者IgM阳性和/或IgG由阴转阳或相隔3周效价明显升高也提示原发感染。大多数妇女妊娠前已感染了CMV,血清CMV-IgG 阳性,如果孕期潜伏于体内的CMV被激活或再感染外源性CMV时,仍可使胎儿经胎盘感染,此时IgM阳性，因此孕妇应同时测CMV-IgM和IgG抗体，以判断原发感染和再发感染。

       CMV-IgG亲和力(IgG avidity)是目前确定原发感染的最可靠的检验指标，抗体亲和力代表多价抗体与多价抗原结合的能力。原发感染时产生的抗体对抗原的亲和力比再发感染低很多，随着免疫反应的成熟，亲和力缓慢增加，因此低亲和力代表急性或近期CMV感染。在孕16-18周测抗体亲和力可识别出所有可能感染胎儿和新生儿的孕妇，其敏感性100%。但是孕20周后敏感性明显降低，仅为62.5%。

新生儿诊断

       1.临床症状

       CMV感染后出生时多数没有症状，只有10%是有症状的感染，可表现为全身性感染，有小头畸形，头颅B超或者CT可发现脑室周围钙化。有的婴儿肺炎可由CMV感染导致。但是肺炎常发生在生后前几个月，因此不易与其他原因引起的肺炎鉴别。新生儿期还可发生眼睛的病变，有脉络膜视网膜炎，白内障和失明占10-20％。其他脏器也可以受损，可有耳聋，肝、脾肿大，黄疸，血小板减少性紫癜。也可为单一脏器受损表现，如单纯血小板减少，CMV肝炎（肝内和肝外胆道梗阻，黄疸）；90%为隐性感染，出生时无症状，以后出现迟发症状，如肝炎，出现转氨酶逐渐增高，食欲不振，恶心，呕吐等肝炎症状。还可以出现神经系统症状，如智力低下，听力障碍等。

       2.血清学检测　

       在先天性CMV感染的诊断中,血清学检查敏感性和特异性都较病毒检测差。新生儿CMV-IgG可经胎盘来自母亲，IgM抗体不能通过胎盘，因此新生儿生后2～3周内CMV-IgM抗体阳性则表示有先天性CMV感染，但也会有假阳性和假阴性。约27%的感染儿不能产生IgM，IgM抗体阴性不能排除HCMV感染的可能。

       3.快速培养技术

       这种方法可以在24～48小时检测出CMV。在单层细胞中加入诊断样品后，加入用免疫荧光或者免疫过氧化酶标记的抗体，以检测CMV感染细胞产生的早期抗原。

       4. 病毒分离和PCR技术

       取血液、尿液、唾液等标本接种于成纤维细胞,培养后分离病毒,是诊断的金标准。但操作繁琐,未得到广泛应用。聚合酶链反应方法（PCR）广泛用于CMV基因组的检测，其敏感性和特异性取决于所用探针的CMV基因范围和所用方法。巢式PCR虽然更加敏感，但是也增加了假阳性的危险。此法虽敏感性高,但不能区分原发与继发感染。有人认为血浆CMV-DNA阳性代表活动性感染。

       5.CMV抗原血症的检测

       对白细胞中的CMVpp65抗原进行免疫染色并将其检测出来。CMV抗原血症的诊断有助于CMV感染的早期诊断或可用于发病预测。目前广泛用于器官移植病人以及HIV感染患者所发生的CMV视网膜炎、间质性肺炎等严重CMV感染,做发病预测及疗效判定。抗原血症阳性时可确诊宫内CMV感染，但其敏感性仅有45.5%。

       6.超声

       超声检查可以对CMV感染预后做出判断。超声异常主要包括脑室周围和脑室钙化、脑室扩大、囊形成、小脑损伤。有CMV实验室和临床征象的患儿更易出现脑超声异常。头颅CT与B超相比优越性不大；而头颅核磁（MRI）检查可能漏掉钙化但可比B超发现更多的异常，如神经迁移障碍、脑白质营养不良、髓鞘化延迟、可发现B超漏掉的囊肿等。所以对有症状的先天性CMV感染，超声检查可以做为一个过筛手段以估计预后，与其他影像学方法比更经济和方便，可以在床边完成。

       7.听力检查

       由于CMV感染后可以出现听力受损，因此对于有CMV感染的婴儿要定期进行听力检查，包括听觉诱发电位，以早期发现听力受损，及时治疗。

先天性CMV感染与远期后遗症

       1．神经性耳聋（SNHL)：在先天性CMV引起的所有后遗症中SNHL是最常见和最重要的，可以是先天性CMV感染的唯一表现，听力丧失可以在整个儿童期进展加重。在有症状的新生儿先天性CMV感染中SNHL的发生率35-65%，无症状者7-15%,在先天性双侧耳聋中12%由先天性CMV引起。

       由CMV感染导致的耳聋在新生儿期不明显，而是在儿童期逐渐进展的。  在一项对无症状性先天性CMV感染的新生儿的研究中发现，有7.2%发生SNHL，其中一半听力障碍加重。其中位年龄是18个月。有18.2%发生晚发的SNHL，其中位年龄为27个月。对有先天性CMV感染的新生儿，在整个儿童期都应该监测听力以便早期发现SNHL。新生儿听力筛查可以查出大约不到一半的因为先天性CMV感染引起的SNHL。由于大多数先天性CMV感染是无症状的，所以不容易认识到他们是SNHL的高危儿。因为SNHL是进展性的，因此应该把听力筛查和CMV筛查结合起来。当新生儿有CMV感染的证据而听力筛查正常时，应对这些患儿在整个儿童期进行SNHL的监测以寻找证据。新生儿耳聋10-60%由CMV引起，其发生可能与CMV导致内耳迷路炎有关，病毒血症时病毒包涵体可以侵入迷路内淋巴液和外淋巴液，引起内外毛细胞变性和丢失但其机制不明，可能CMV直接感染毛细胞并导致其丢失，还可通过内耳炎症反应在当时和其后引起毛细胞损伤和内耳损伤。此外SHNL的发生还与宿主基因对CMV易感性有关。大多数先天性CMV感染的新生儿出生时无症状，但是有15%在生后72个月时有感觉性听力丧失。 此外病毒负荷与SNHL有关，发生SNHL者其病毒负荷量较高。当病毒负荷在每105多形核白细胞中< 1000拷贝，则发生SNHL的可能性较小。

       2．CMV与癫痫：在新天性CMV感染婴儿中，90%有症状者和10-15%无症状者会发生神经系统后遗症。主要有智力低下、脑瘫、视力损伤和惊厥，但是CMV感染与癫痫的关系研究很少，因为一般都描述为惊厥。日本对先天性CMV感染与癫痫进行了研究，发现在19例先天性CMV感染的患儿中，共有7例发生癫痫，其中6/16（38%）是有症状的CMV感染，1/3（33%）是无症状的患儿。两组在癫痫发生上没有差别。3例1岁内发病，4例1-4岁发病，平均发病年龄20个月。发作类型：婴儿痉挛症3例，部分发作3例，2例部分发作伴全身强直阵挛发作。

家长的误区

       一旦婴儿被诊断为CMV感染或者CMV肝炎家长都觉得不可思议。很多母亲认为自己在怀孕期一切正常怎么会感染CMV呢？还有的母亲认为自己在孕期做过CMV抗体检测，已经证实没有任何病毒感染，孩子怎么会感染CMV呢？这是因为成人感染CMV后绝大多数没有症状，即使有也很轻微，不容易和感冒鉴别。此外产科给孕妇所做的病毒学检查通常是在孕早期，多在怀孕前3个月。但是孕妇在怀孕前3个月证实没被感染不代表整个孕期都没有被感染。孕早期感染胎儿容易流产和导致畸形，而在孕后期感染不仅孕妇自己没有症状，所生的新生儿也可以没有异常表现，或仅表现为不明原因的高胆红素血症。

治疗

       CMV感染的婴儿可以排毒几个月甚至几年,因此要与孕妇隔离，以免孕妇被感染。本病 治疗困难，目前国内用于治疗CMV感染的药物主要是更昔洛韦。

       更昔洛韦（Ganciclovir GCV）属广谱抗疱疹类病毒药物，是有效对抗CMV的药物，第一个被美国FDA批准治疗CMV视网膜炎和预防器官移植后CMV感染的合成药物。静脉GCV 5mg/kg.次足以抑制视网膜下液体、脑脊液、脑组织中的CMV。GCV大多数通过尿排出，清除半衰期2～3小时，肾功能受损者需减少剂量。新生儿的药代动力学和成人相似，新生儿静脉每次6mg/kg,每天两次，连续6周，对新生儿听力受损的保护可以持续一年以上。口服更昔洛韦的生物利用度很低，吸收不到10%。

       GCV的副作用主要是骨髓抑制，与剂量相关的的粒细胞减少，发生率40%，停药可以逆转。20%发生血小板减少（≤50000），2%有贫血。少数病人病人出现头疼、意识混乱、幻觉、噩梦、焦虑、共济失调、惊厥、发热、皮疹、血肝酶异常，肾损害。在临床前动物试验中，GCV还有致突变、致癌、致畸作用。但是在人身上还没有证实。更昔洛韦通过肾脏清除，因此有肾功能不全时应减少剂量。在治疗中可能出现耐药，但是没有新生儿先天性CMV感染GCV治疗导致耐药的报道。

       由于GCV只有静脉制剂，并且每天两次用药，因此孩子的家长很难坚持长期治疗。目前国外已经有了口服制剂，叫缬更昔洛韦，是GCV的单缬氨酰酯前体药物，口服吸收后很快转化为GCV。在2000年获美国FDA批治疗艾滋病病人合并CMV视网膜炎，后来批准用于固体器官移植受体预防CMV。口服缬更昔洛韦糖浆的药代学研究已经在新生儿中完成。但是目前我国还没有此制药，希望在不久的将来我国能引进此药。此外抗CMV病毒的药物还有膦甲酸和西多福韦，但是由于其副作用较大在新生儿很少应用。

       治疗经验：对有症状的先天性CMV感染用6周静脉GCV治疗可改善六个月时听觉诱发电位，对那些入组时听力正常者，6个月时保持正常，84%的用GCV者在六个月听力改善或者保持正常，对照组仅有59%改善或稳定。GCV治疗组听力损伤没有加重，而对照组有41%听力损伤加重。43个患儿在治疗前和12个月做了脑干听觉诱发电位，结果发现GCV治疗组听力损伤加重占21%，对照组占68%。

       关于GCV治疗的疗程目前国内外都没有统一的治疗方案，但是国外很多对新生儿CMV感染治疗的研究都是采用每天每公斤体重6mg，连续6周的方案进行临床疗效和预后的观察。

治疗对象多数是有症状的CMV感染者。

我国治疗现状及治疗建议

       我国在治疗先天性CMV感染的适应症和治疗方法上还是比较混乱的，有的适应症过宽，例如有的医生只要CMV IgM抗体阳性或者尿中查到CMV DNA阳性就开始治疗，而且多采用两周疗程，但是复发率很高。因此建议对于无症状的确诊CMV感染的婴儿可以监测肝功能、神经发育情况和定期听力检查而不用马上用GCV治疗，只有出现CMV感染的症状和体征时才考虑治疗。例如出现婴儿肝炎、听力受损、神经发育异常时才可以考虑治疗，并且要把药物的副作用和可能的危害告诉家长，慎重的做出决定。一旦决定抗病毒治疗就要尽量坚持治疗4～6周，否则停药后可能复发。