说说最古怪的风湿病：成人Still病

这种病因吊诡、症状奇葩的疾病，你知道吗？

作者：北京大学人民医院风湿免疫科 李雪 贾园

风湿免疫性疾病一向以症状奇特让人摸不着头脑闻名，而成人Still病，又恰恰是其中最稀奇古怪的疾病之一。这一疾病的历史并不长，却引发了风湿免疫科医生的无限关注与好奇，关于它的故事，还要从一百年前地球那一端的英国讲起。

吊诡的成人Still病，是被谁识破的？

1896年以前，人们认识最多的，是一种叫类风湿关节炎的病，它多发于成人，但是极少数的儿童也出现关节肿痛的表现。人们一知半解地把它们也归类到类风湿关节炎中去，称为幼年类风湿关节炎。

直到1896年，同样在伦敦的一所儿童医院，未满30岁的病理学博士George F. Still长期观察了一组关节痛的儿童之后，在他的毕业论文中记录了一些发现：在临床表现上，这些儿童关节的梭形肿胀更像是关节外软组织的增厚，而没有骨赘增生和摩擦感，即使发病很多年后也如此，而类风湿关节炎往往会有关节的骨性膨大与破坏变形。在病理报告中，即使多年病程的这一组儿童，也未曾发生软骨破坏，仅仅关节囊和囊外组织的增生被发现，而软骨破坏很常见于很早期的类风湿关节炎。

另外的一些症状则在类风湿关节炎中少见，比如淋巴结和脾脏的肿大以及心包炎症。因而，他认为这一组儿童所患的，是不同于类风湿性关节炎的另一种疾病。这种观点逐渐在学术界得到认同，该病也以他的名字被命名为Still病。

Still病的命名，无疑为EricBywaters在1972年将其发病人群范围扩大到成人，奠定了基础。在赫赫有名的风湿免疫学顶级期刊《风湿病年鉴》上，EricBywaters如是描述了他所观察的14个病例：

“所有这14个病人都有典型的Still皮疹，不像环形红斑呈离心性扩展，这一类皮疹常常在晚间消失，却在第二天出现在另一个地方；

（变幻莫测的Still皮疹）

这些病人的发热也富有戏剧性，往往和皮疹同时出现，在早上降低到正常水平，而在晚间升高到40℃。这常常被误认作败血症而误用一系列抗生素进行治疗；

关节炎的复发是不少见的，但受累的关节数量并不多，而且关节病变的进展程度是温和的，关节侵蚀和影像学改变并不多见。

脱发、短暂的心包炎或胸膜炎、脾大也在这一群病人中被发现。”

基于这些更加接近于Still病的特征，这14个病人所患的疾病被冠以一个崭新的名称——成人Still病。它大多数始发于成人，但也包括儿童期发病到成年期才出现全身症状的儿童型，或者在儿童期发生的still病至成年期复发的病例。

“大夫，为什么‘中彩’的会是我？”

这是刚确诊的病人最爱问的问题。尤其在听说本病在国外的发病率只有百万分之几的时候，病人难免心中黯然，“为什么中彩的会是我？”然而，风湿免疫科的教材里常常出现这样经典的字眼：

“××××病的病因和发病机制未明。多数观念认为，感染和自身免疫反应是××××病的中心环节，而遗传和环境因素等则增加了患者的易感性。”

成人Still病的发病机制，在当下的医学视野里，套用上一句话来解释也是大部分正确的。

（发病机制未明，这让医生也很无奈！）

先从感染说起。

有研究发现，多数成人Still病患者在发病前有上呼吸道感染病史，发病早期即有高热、咽炎或牙龈炎、扁桃体肿大等表现、化验显示多数患者的血白细胞总数和其中的中性粒细胞增高，后者之中幼稚的杆状粒细胞在活跃地转化为成熟的分叶粒细胞，也即是医学上所称的“核左移”。

这暗示着身体内存在着感染灶在火急火燎地召唤着这些免疫细胞快速地生产出来，并且奔赴前线去杀灭病原体。而生产中性粒细胞的工厂，在骨髓，抽取病人的骨髓做检查，发现工厂里中性粒细胞异常增多，而且以成熟阶段为主。这些征象都指向一个结论，那就是感染可能与成人Still病有关。

当然，感染是一个高频词汇，不能与成人Still病发病率几百万分之几的数量级相匹配，也许还有别的因素在感染人群中进一步缩小范围，比如遗传因素。

多个研究对成人Still病患者和健康人群的基因进行了比对，发现人类白细胞抗原（HLA）的多个基因位点在成人Still病患者中出现频率更高，一项日本的研究表明，IL-18基因的多态性也和这种疾病相关。然而，不同的研究对上述位点的证实并不一致。

（遗传因素是大多风湿免疫病的共同诱因之一）

人体是一个物质的海洋，其中时刻发生着各式各样的反应，它们决定了人体的生理和病理过程。这些物质有两种来源，一是内源性的，即遗传基因命令身体合成的，二是外源性的，即来自于外界环境的，比如感染即是环境中微生物入侵的过程，当然它不只是结果，也可以是免疫性疾病的开始。

准确地说还有第三种来源，即是基因与环境相配合，协力产生的第三种物质，它可能是一种崭新的物质，比如成熟B细胞在外来抗原刺激后发生高频突变，产生前所未有的针对该抗原的抗体；也可以是两种因素相互作用后原有的物质由弱表达变为高表达，比如在免疫反应中水平上调的各种细胞因子。

第三种物质对人体造成的影响往往是宏大的，因为它汇聚了两股力量。感染与遗传因素是否环环相扣，在成人Still病中充当始动因素的作用，我们尚未得知，但是最终结果是明确的：研究者们观察到，第三种物质产生了，它造成了成人Still病患者体内存在免疫功能的异常。

研究者们在成人Still病的患病人群中发现了大量线索，其中很重要的，就是巨噬细胞、T淋巴细胞和γδT细胞出现了异常的活化，而他们的武器，主要是细胞因子，也大幅度的上调。

比如，在活动性成人Still病患者中,活化的单核-巨噬细胞生成大量细胞因子，如铁蛋白、TNF-α、IL-6、IL-8及IL-18等。在被激活的巨噬细胞所产生的细胞因子中，IL -18可以促进 T淋巴细胞增殖，进而促进IFN-γ生成，后者是巨噬细胞的活化因子，可再激活巨噬细胞，如此反复形成巨噬细胞活化环。以上，正是传说中的第三种物质的力量。

成人Still病，为什么易被误诊？

如果我们化作身体里的一个小分子，随血液游荡到各处，可以看到，关节滑膜及血管，皮肤毛细血管周围，肝门脉区及间质区域，心脏包膜、心肌和心瓣膜，肾小球基底膜、肾间质和肾小管……炎症细胞可以浸润到全身的各个器官。

不难想象该病会有怎样的临床表现了。最常光顾患者的是三大主要症状，高热，皮疹和关节痛，次要表现是咽痛、淋巴结肿大、肝大、脾大和浆膜炎等等，少数患者还可出现胃肠道、神经系统、肾损害、血液系统和眼部炎症。

值得一提的是Knobner现象，大约发生在三分之一的患者当中，Knobner是一位德国的皮肤科医生，大约比Still晚出生30年。他发现这些患者在受到温热或者机械刺激（如搔抓或摩擦）之后，他们的皮疹会加重，少数甚至出现皮肤“划痕症”阳性，即皮肤被划过后，局部先出现一道道的红斑风团，随即高出皮肤，并在周围出现红斑现象。

（皮肤划痕症阳性）

随着循证医学概念在医学界日益受到重视，各种基于临床采集和观察的证据而编写的疾病诊断标准被广为应用，目前应用最多的，是1997年美国Cush诊断标准，它和另外两种日本和美国类风湿协会的标准联合起来，给医生的诊断提供了参考意见。

然而，即便如此，成人Still病仍然是一种容易被搞错的病。在解放军总医院2009-2011年收治的73例成人Still病患者中，有29例被误诊为其它疾病，其中19例为外院误诊，10例为入院后误诊，比例之高确实让人不可小觑。

这种病容易误诊在何处呢？

由于发病早期常有咽痛、白细胞及中性粒细胞增高等类似感染性疾病的表现，且可出现无菌性肺炎、胸腔积液，它易被误诊为感染性疾病，比如结核、肺炎、败血症；由于可以出现关节痛、皮疹、肌肉酸痛等风湿病共有的表现，易被误诊为其它风湿免疫性疾病。

而以不明原因发热为主要表现的病人，如果正好是中老年，再有浅表淋巴结增大、体重下降，没有其它风湿科常见的症状，就很容易被怀疑为恶性疾病了。

另外，病程长的患者出现经多次就诊，并应用抗生素、糖皮质激素或免疫抑制剂等多种药物治疗，当患者持续发热且出现皮疹伴瘙痒时很容易被误诊为药物过敏或药物热。

由于成人Still病症状复杂而并不特异，该病的诊断需要经历一个漫长而艰难的排除过程。

“我得的这病严重吗？”

要知道，EricBywaters在1972年把成人Still病从类风湿关节炎中分离开来的原因之一，就是经过长期的观察，发现相比类风湿关节炎的高致残性，成人Still病的关节病变进展程度是温和的，关节侵蚀和影像学改变并不多见。而肝损害、心包炎和胸膜炎、肾损害也以轻症为主，多随疾病缓解而消退。

有相关研究表明，1/2到2/3的患者可完全缓解，1/5患者在一年内缓解，不再复发。1/3的患者经一次或几次复发后彻底缓解。即使复发，病情也往往较首次发作轻微，持续时间较短。

然而，仍然有约1/3的患者病情持续活动，少数发展为严重的关节破坏并强直，甚至需行关节置换术。另外，约有4%的患者死亡，致死原因包括病程中并发出现的急性呼吸窘迫综合征、重症心肌炎、继发性淀粉样变、急性肝衰竭等等。

因而，病程中的严密监护以及规范而个体化的治疗，是非常必要的。虽然成人Still病和类风湿关节炎存在诸多差异，但由于指向它们的直接病因都是机体免疫系统的紊乱，都以关节为主要靶点，因而我们用类似的药物来抑制全身炎症反应，包括：

①非甾体抗炎药

②糖皮质激素

③慢作用抗风湿药，如甲氨蝶呤、硫酸羟氯喹

④生物制剂，如TNF-α抑制剂

针对炎症反应的程度、有无内脏病变及持续性关节炎等病情，用上述药物组合出相应的治疗方案。

以上是现代医学研究在成人still病方面迈出的一小步，站在在这一疾病发展过程的下游，我们暂且无从获知上游的病因学机制，从而避免疾病的发生，但我们可以通过调节身体的机能，在与疾病共存的同时，也与它画一条楚河汉界。克服心中的担忧畏惧，坚强地与之载歌载舞，才是我们面对疾病最好的态度。