先心病肺动脉高压的发病机理及处理原则

 肺动脉高压是一个古老的话题, 自1897年Eisenmenger 描述肺动脉高压的临床特征以来,医学界对其进行了不懈地研究,但至今还未得到圆满解决。

1. 肺动脉高压的定义、病理改变

1.1  肺动脉高压的定义

肺动脉的正常收缩压(sPAP)、舒张压(dPAP)及平均压(mPAP)约为24、9、16 mmHg(1 mm Hg= 0. 133 kPa) 。静息状态下sPAP、dPAP、mPAP分别超过30、15、20 mmHg ,或运动过程mPAP > 30mm Hg 均可诊断为肺动脉高压。mPAP21~30 、31~50 和> 50 mm Hg 分别为轻、中和重度肺动脉高压。上海市儿童医院心胸外科李小兵

1.2  肺动脉高压的定义、病理改变

1998 年9 月在法国举行的WHO 肺动脉高压专题研讨会中,将肺动脉高压分为5 类,其中继发于先天性心脏病(先心病) 的肺动脉高压,归入肺动脉高压类(pulmonary arterial hypertension)。先心病并发肺动脉高压的肺病理改变主要有三种：第一种为致丛性肺动脉病(plexogenic pulmonary arteriopathy) 。主要见于左向右分流者，肺小动脉中层增厚、内膜增生，病变呈丛性分布。早期为肌性动脉中层肥厚，细动脉肌型化，细胞性内膜增生及官腔狭窄；病变进一步发展，胶原及弹力纤维增加，内膜纤维化，严重时内膜纤维化可致官腔闭塞；后期可出现扩张性改变，类纤维素坏死性动脉炎及特征性丛状改变，即肌性动脉扩张，细胞增生，薄壁血管形成；第二种是血栓性肺动脉病,主要见于三尖瓣以上水平的左向右分流，房缺，可见肺血管内原位粟粒状栓塞或血栓，偏心性内膜增生，发展为肺血管床闭塞，最后可见血管内纤维网形成；第三种是肺静脉高压性肺血管病,是肺静脉压力升高，肺静脉床动脉化,继发性肺小动脉中层增厚，偶尔向心性或偏心性内膜增生，纤维化，肺动脉中层增厚不仅有平滑肌细胞增生，还有细胞间质大量胶原纤维化。根据肺血管病变发生顺序,可将其分为6 级:Ⅰ级,肺小动脉肌层肥厚;Ⅱ级,肺小动脉肌层肥厚和细胞性内膜增生;Ⅲ级,内膜纤维性增生形成板层样的改变;Ⅳ级,丛样病变形成;Ⅴ级,肺小动脉内膜和中膜广泛纤维化,含铁血黄素沉着; Ⅵ级,出现坏死性动脉炎。一般认为, Ⅰ~ Ⅱ级属可逆性病变, Ⅲ级为临界状态, Ⅳ~ Ⅵ级均属不可逆性病变。

2  先心病肺动脉高压的发病机制

先心病肺动脉高压的发生机制至今尚未完全阐明。晚近认为异常血流动力学引起的肺血管重建在肺动脉高压的发生、发展过程中起重要作用。

2.1 大体水平的研究

先心病肺动脉高压可以根据其先心病的不同分成微血管以前或以后的肺动脉高压。微血管以前的肺动脉高压见于各个水平的左向右分流，如房缺、室缺、动脉导管未闭等，由于左向右分流，导致肺循环的血量增多（肺循环的前负荷增加），血量增多后首先引起的是容量性肺动脉高压，随着时间的延长，肺小动脉发生病理改变，出现机化，平滑肌细胞增生等前述的病理改变，最终导致肺小动脉管壁重构，出现不可逆性改变；微血管以后的肺动脉高压主要见于肺循环的后负荷增加，首先产生的是肺静脉高压，肺静脉动脉化，随后出现肺动脉高压（前述），见于二尖瓣狭窄，主动脉瓣狭窄等（只要影响左心功能，基本都可以引起这种改变），原因有：升高的左心房压力的被动向后传递；肺静脉压升高触发肺小动脉收缩（反应性肺动脉高压）；肺血管床的器质性闭塞性改变。异常血流导致肺血管内皮的完整性受到破坏,使循环血液成分与内皮下基质直接接触,血小板聚集、单核细胞和淋巴细胞黏附到暴露的基膜, 释放大量生长因子(PDGF、TGF2ß、IGF21 、FGF22 等) ,刺激SMC增殖和基质蛋白合成。

2.2  细胞水平的研究

2.1.1　内皮衍生舒张因子(EDRF)与收缩因子(EDCF)

EDRF 的化学本质是一氧化氮(NO ) , 现在认为血管内存在着L-精氨酸-NO 通路:L精氨酸在一氧化氮合酶的催化下合成NO,NO通过一系列途径导致肌凝蛋白去磷酸化, 最终使平滑肌舒张。血管内皮还合成一类收缩血管的物质: 血管内皮衍生收缩因子(EDCF) , 目前已发现三种,其中内皮素(ET)作用最强, ET作用机理可能是直接激活血管平滑肌电压依赖性钙通道, 促进钙离子内流, 使细胞内钙离子水平升高, 导致血管平滑肌收缩。生理情况下, EDRF和EDCF的合成、分泌处于动态平衡之中, 缺氧时肺动脉内皮EDRF减少, 而EDCF增多, 肺动脉收缩效应居优势。

2.1.2　肺肾上腺素能受体水平变化

应用RT 2PCR 检测常压缺氧肺动脉高压大鼠肺肾上腺素能受体,发现缺氧4周大鼠B2 受体mRNA水平明显下降,而A受体呈上升趋势。原因是受体基因表达减少,还是受体隐退或下调, 尚不清楚。但由于ß2 受体主肺血管扩张, 而a2 受体主肺血管收缩, 因而受体亚型的这种变化与肺动脉高压的关系显而易见。这一结果也为临床选用更特异的a受体阻断剂和ß受体激动剂提供了依据。

2.1.3　生长因子的参与

目前发现, 参与肺动脉高压形成的生长因子有十几种,重要的有转化生长因子(TGF2B)、血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF) 等。这些因子有的能促进血管内皮细胞增殖, 有的能促进细胞外基质的合成, 有的能刺激平滑肌细胞有丝分裂,促进弹性蛋白和胶原蛋白的合成, 这些作用从不同侧面促进血管构型发生重建。

2.1.4 血管性假血友病因子(von Willebrand factor , vWF)

在左向右分流型先心病患者中,肺小动脉管壁内具有较高的剪切应力,此时vWF 是唯一涉及血小板黏附的蛋白质,可作为内皮细胞功能的标志物.。血管内皮受损伤刺激后,vWF释放,与血小板糖蛋白通过GPIb - vWF 的形式黏附于内皮下组织,致血小板糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 暴露,引起广泛的血小板激活而导致一系列继发改变,从而加重内皮损伤,周而复始,引起肺高压的渐进发展在先心病肺高压患者中,存在明显的肺小动脉结构与功能的改变, vWF 在该过程中起着关键作用。

3   先心病肺动脉高压的治疗 

先心病肺动脉高压的治疗应该是结各种方法的综合治疗。

3.1  一般治疗

3.1.1 根除原发病是关键治疗（外科治疗）。

    单向活瓣的使用：适应症：肺动脉收缩压/体循环收缩压=1或稍大于1,级),超声显示双期双向分流,术前应用血管扩张药物前列腺素E1和(或)吸氧后肺动脉压下降(5~10mmHg),紫绀消失或减轻,动脉血氧含量增高(动脉血氧分压可达60mmHg以上);右心导管检查显示肺血管阻力>12Wood,但对吸氧或扩血管药物有明显反应;肺活检显示H-E ~ 级;均可使

用单向活瓣补片进行手术治疗。对于PP显著若患者静息状态下血氧分压≤50mmHg,血氧饱和度＜80%,心脏彩超提示右向左分流，杂音消失，尤其是肺血管病理变化为4级以上病变,如肺小血管被纤维化闭塞及弹力组织异常增生,出现致丛样变,应列为手术禁忌症,

3.1.2 支持治疗：括低盐饮食、卧床休息、积极预防和治疗上呼吸道感染。

3.1.3 减轻心脏前后负荷,增加心输出量

    通过使用强心甙和利尿剂等联合用药,减轻心脏的前后负荷,增加心输出量。但目前认为,洋地黄对慢性疾病引起的单纯右心衰竭是否有效尚不能证明,且抵消钙通道阻滞剂的舒张作用

3.1.4 吸氧　

缺氧可引起肺血管收缩,低流量氧气吸入治疗可缓解肺血管痉挛,降低肺动脉压力,而不影响体循环压。对慢性肺实质性疾病,低流量供氧可改善动脉低氧血症并降低肺动脉压力,减缓艾森曼格综合征患者红细胞增多症的进程,故对具有严重右心衰竭及静息低氧血症肺动脉高压患儿应给予持续低氧治疗。对于新生儿持续肺动脉高压,体外膜氧合治疗已成为一种独特的有效方法,有静- 动脉通路和静-静脉通路两大类。通过体外膜氧合循环代替气体交换功能,使患儿自身肺组织处于休息而有利于肺功能的恢复,改善低氧血症,减轻肺血管阻力。对于应用高压氧吸入治疗CHD合并中重度PH患者。一方面,吸入氧气可直接扩张肺血管,改善肺循环。另一方面,高压氧能明显地改变机体对氧的摄取和利用方式,在治疗CHD合并中重度PH患者具有以下几大优点: ①增加血氧含量,提高血氧分压。②增强血氧弥散能力,高压氧下,肺泡内的氧分压与肺毛细血管内的氧分压差增大,氧从肺泡弥散入血的量相应增加。③使血小板聚集率显著降低,血浆黏度降低,明显改善微循环。

3.1.5  抗凝剂的应用

肺动脉高压患者由于活动减少,静脉淤血,右心肥大,肺血流缓慢,易于形成血栓。故采用小剂量抗凝治疗可减少肺血管栓塞的可能,增加生存率。

3.2  血管扩张剂

3.2.1 a受体阻滞剂

外周的a受体分为a1 和a2 两个亚型, a1 受体兴奋可致平滑肌收缩, 血管张力增加, 酚妥拉明(0.3mg/ kg)作为非选择性a受体阻滞剂, 能使肺动脉扩张, 从而降低肺动脉压, 使肺循环与体循环血流比增加。同时, 由于它的非选择性, 也使体循环压下降; 当血容量不足时, 可使心室充盈压下降, 心排出量降低。

3.2.2 钙拮抗剂

其作用机制是抑制血管平滑肌L型电压门控型钙通道,减少钙内流,使血管平滑肌舒张。众多研究证明, 各种钙拮抗剂对心脏、血管有不同的作用强度和相对选择性。硝苯吡啶为主要作用于血管平滑肌的钙拮抗剂, 对外周血管和肺血管都有较强的扩张作用, 可使原发性和继发性肺动脉高压患者的肺动脉扩张, 阻力降低,心排出量增加。但硝苯吡啶不一定对所有患者都适用, 当肺血管收缩是肺动脉高压的主要决定因素时, 应用硝苯吡啶可能有益。

3.2.3 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

卡托普利为血管紧张素转换酶抑制剂, 通过抑制ACE,减少血管紧张素ê的生成。卡托普利对肺血管的扩张作用取决于肺动脉高压的形成基础, 对于原发性肺动脉高压是无效的, 对于肾素2血管紧张素2醛固酮系统活性增高致肺血管收缩的肺动脉高压可能有效, 例如体外循环术后所致的肺动脉高压卡托普利0.5~2.0mg/(kg·d) ,口服,每8h 1 次

3.2.4 磷酸二酯酶抑制剂

氨力农为特异性磷酸二酯酶Ë的抑制剂,可使cAMP降解减少, 细胞内cAMP含量增加。心肌细胞内cAMP含量可促进钙离子内流及钙离子从肌质网释放, 产生正性肌力作用; 血管平滑肌细胞内cAM P含量增加, 则可减少钙离子从肌质网释放, 使肌浆钙离子减少, 血管平滑肌松弛, 导致血管扩张。因此, 氨力农可增加心排出量, 降低肺血管阻力, 改善心室舒张功能。

3.2.5 前列腺素类(PG)药物

PGE1 是内皮细胞衍生,具有舒张平滑肌细胞作用的内源性血管活性因子,激活平滑肌细胞内的腺苷酸环化酶,在cAMP 的介导下使平滑肌舒张,从而扩张血管,并且PGE1 能相对选择性扩张肺动脉,使PH 病者肺血管局限性狭窄缓解、肺动脉扩张,远端肺血流增多,从而改善肺通气/ 血流比例失调,同时可降低肺动脉压力,减轻右心负荷,使右心负荷得到改善。

前列腺素E1 对动、静脉均有扩张作用, 因此对肺血管无选择性。在使用前列腺素E1 治疗肺动脉高压时,肺动脉压下降的同时, 体循环压也明显下降。前列环素E2 具有强烈的扩血管作用, 众多的动物实验和临床研究均证实前列环素E2扩张肺动脉, 静脉持续滴注前列环素E2 可使肺血管阻力持续降低。用PGE1 ,剂量为30ng/ (kg·min) ,术前每天持续用药6-8 h ,连续应用4-14 d ,术后早期每天持续用药24 h ,连续应用2-5 d , (PGE1用法0.1µg/(kg穖in) ,静滴,每天5-6h ,7-10d为一疗程)

3.2.6 硝基类血管扩张剂

硝基类血管扩张剂疗法并不是全新的, 例如硝酸甘油、硝普纳及最近推出的一氧化氮(NO),它们同为硝基类血管扩张剂, 但作用各不相同。硝酸甘油用法(NTG):剂量0.1~10µg/ ( kg穖in) ,一般从013~015µg/ (kg穖in) 开始,持续静滴6h。,当静脉NTG达5.0µg/ (kg穖in) 时,可降低肺动脉压力,副作用有低血压等。

3.2.7 内皮素受体阻断剂的应用

由于ET21 在肺动脉高压发生发展中起重要作用, 大剂量ET 21 注入可引起肺血管阻力增加, 然而小剂量ET21(25ngökg·m in) 注入却引起肺动脉高压的下降, 这是由于小剂量ET 以兴奋ETВ受体为主, 而大剂量ET以兴奋ETA受体为主。应用ET21 受体拮抗剂受到关注。

3.2.8  腺苷

腺苷通过cAM P 途径激活肺血管平滑肌细胞膜上的腺苷受体, 起到舒张肺血管平滑肌的作用。经AD 50µg/ (kg穖in) 使用15 min后,mPAP下降,提示AD 能明显降低肺动脉阻力和压力。上述对肺血流动力学的改善主要依赖药物的直接扩血管作用,多数观点认为AD 与肺血管平滑肌细胞膜上A2 受体结合后激活AD 酸环化酶的活性,后者促使细胞内ATP 生成cAMP(第二信使) ,从而介导血管的松弛程。临床治疗肺高压的理想效果应在降低肺动脉压的同时能维持正常的体动脉压。目前除一氧化氮外,几乎大多数扩血管药物对体肺血管不具选择性,使用中一旦体循环阻力的下降超过肺循环阻力的下降,则很难避免低血压的发生,有研究发现腺苷可以选择性的降低肺动脉压。（另报道30µg/ (kg穖in为最高安全剂量)

3.2.9  NO吸入

    NO 是一种强有力的肺血管扩张剂,它通过激活鸟苷酸环化酶来松弛肺血管平滑肌,克服了大多数传统静脉用血管扩张剂造成体循环低血压和增加肺内分流等缺点。吸入不同浓度NO(10~80 ppm)可明显降低mPAP。新一代硝基类血管扩张剂NO因其由气道吸入, 半衰期很短(3~5s),所以只作用于肺血管平滑肌, 为选择性血管扩张剂。众多的实验和临床研究揭示,吸入NO可选择性降低肺动脉压力和肺血管阻力, 目前被广泛应用于临床治疗危重、难治的肺动脉高压, 在心导管术中还被作为测试肺血管反应性的重要参考指标。

3.3　基因治疗在肺动脉高压治疗中的应用

    NOS(nitric oxide synthase,NOS)合酶基因, 前列环素合酶(Prostacyclin synthase,PGIS),心钠素基因(natriurctic peptide,ANP),降钙素基因相关肽（Calcitonin gene-related peptide,  CGRP),血管内皮生长因子(Vascular endothelial rowth factor,VEGF)。

将NO合酶基因转染到缺氧性肺动脉高压大鼠的肺组织后, 肺动脉NO增加,肺动脉高压降低,肺小动脉肌化百分率亦降低。降钙素基因相关肽是体内舒血管物质,能拮抗内皮素的生物效应, 其在缺氧的条件下降低,降钙素基因相关肽受体在肺血管平滑肌细胞高度表达,介导肺血管扩张。通过腺病毒将基因转染到肺组织上皮细胞, 基因转染后,经转染缺氧大鼠的肺动脉压力显著低于未转染的对照组大鼠。过度表达的VEGF 在缺氧时有重要生理意义, 给大鼠支气管内注入两种重组腺病毒, 一种含编码VEGF165 基因,另一种为不含基因的对照组,结果显示预先转染VEGF基因的缺氧大鼠NOS增加, 降低了肺动脉高压的发展。最近, 家族原发性肺动脉高压基因的发现以及有关新药的增加均为令人鼓舞的进展。

3.4 中医中药

某些中药及其单体有较好的防治肺动脉高压的作用, 如白花前胡、川芎嗪等。