胃食管反流病的一些常见问题

1.什么是胃食管反流病

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是指胃､十二指肠内容物反流入食管引起的以烧心､反酸为主要特征的临床综合征[1]｡根据内镜检查结果可分两种类型: 黏膜无明显病变者称非糜烂性胃食管反流病(NERD)，即所谓的“病症性反流”; 有明显糜烂､溃疡等炎症病变者，则称反流性食管炎(RE)，即所谓的“病理性反流”｡临床上通称的“胃食管反流病”多指NERD。过去认为NERD是RE的轻型，GERD发展过程是从NERD到RE，然后演变到Barrett食管(BE)与食管腺癌。最近的研究倾向于将NERD、RE和BE视为三种独立的疾病，每种疾病均有自己单独的发病机制和并发症， 相互之间几乎无关｡RE病变虽然较NERD重，但治疗效果反应反而优于NERD。目前尚没有证据支持NERD会逐渐发展为RE，也不能证明BE是由RE或NERD演变而来。GERD发病率在西方国家非常高，人群患病率达10%~30%。过去我国GERD很少见，但近10多年来发病率逐渐上升｡北京､上海和西安的流行病学调查结果显示，烧心､反酸等反流症状的发病率为8.9%和16.9%，确诊的GERD患病率为3.87%和5.77%，反流性食管炎为1.92%和2.40%｡厦门大学附属第一医院消化内科栗华

2.胃食管反流病发病机制是什么

NERD的发生是食管贲门抗反流防御机制下降和反流物对食管黏膜攻击增强的结果｡正常情况下，下食管括约肌(LES)压力超过胃内压的高压带，可防止胃内容物反流食管｡当LES压力降低、腹内压升高使隔压差增加可诱发本病的发生｡其中，一过性LES松弛(TLESR)在发病中起重要作用。此外，裂孔疝､胃排空延缓、食管蠕动障碍或清除功能下降等也与NERD的发生有关[2]｡部分病例还与食管敏感性升高和精神､心理障碍有关｡本病虽属一种酸相关性疾病，但常不伴有胃酸分泌增多｡幽门螺杆菌(H.pylori)感染对本病的影响仍有争议｡有研究认为H.pylori感染所致的胃体胃炎可使胃腺萎缩导致酸、胃蛋白酶减少，并通过产氨中和胃酸，而对容易发生GERD的患者起保护作用｡

3.胃食管反流病的临床类型

非糜烂胃食管反流病(NERD)：有反流症状,但内镜检查食管黏膜无明显病变

反流性食管炎(RE)：有反流症状,内镜检查食管黏膜有明显糜烂､溃疡等炎症病变

4. 非糜烂性胃食管反流病诊断要点：(1)烧心､反酸､反胃､胸骨后疼痛不适;或伴有慢性咳嗽､咽喉部不适，呈慢性病程;(2)内镜检查胃食管黏膜未见明显病变或出现食管糜烂、溃疡；(3) 24h食管下段pH测定，ph<4时间≥4.0%;(4)服用质子泵抑制剂(PPI)症状缓解。

5.胃食管反流病的临床表现

GERD从症状上可分为三类，即:典型症状、不典型症状与消化道外症状｡典型症状为烧心､反酸、反胃；非典型症状为胸痛、上腹部疼痛和恶心； 消化道外症状包括口腔、咽喉部、肺及其他部位(如脑､心) 的症状，如咳嗽、咽喉部不适、哮喘等｡临床上反复出现烧心、反酸，特别是伴胸骨后疼痛不适，首先应考虑GERD的可能性｡烧心是GERD最突出的症状，表现为胸骨后或剑突下烧灼感，常由胸骨下段向上伸延，多在餐后1h出现，卧位、弯腰或腹压增高时可加重｡反胃是指无恶心和不用力的情况下胃内容物涌入口腔，其中反流物呈酸性者称反酸｡值得注意的是临床上越来越多的患者是以咽喉炎、咳嗽、哮喘而作为首发症状就诊。初诊GERD需注意排除心绞痛｡前者多呈慢性病程，反复发作，病程常与体位有关，使用PPI类制酸剂可以获得缓解｡心绞痛则常放射至左肩、左臂内侧，疼痛多有诱因，持续时间较短，舌下含服硝酸甘油可迅速缓解，且发作时常有心电图的ST段的异常｡由于本病症状可有烧心、胸痛、咽部异物感、咳嗽、哮喘等，涉及不同部位和不同系统，因此内镜检查和试验性的抑酸治疗是鉴别本病的重要方法｡在以食管外症状治疗效果仍差时，试验性治疗往往可获得明显效果。

6. 胃食管反流病内镜检查

胃镜检查用以进行临床分型，并排除可能存在的并发症或其他疾病，如食管狭窄、裂孔疝、Schatzki环､Barrett食管及癌变等｡检查无糜烂或溃疡者可初诊为NERD，有糜烂溃疡者可诊断为RE｡

反流性食管炎早期或病变较轻者有黏膜潮红､充血、质脆和齿状线模糊等表现，但这些并不足以作为RE的诊的依据｡内镜下最典型的表现为黏膜条状糜烂，由齿状线呈纵长形向近端延伸，黏膜糜烂可互相融合或形成溃疡。诊断反流性食管炎需对病变程度进行分类。RE的内镜分级有多种，国际上最常采用的是1994年洛杉矶分级标准[5]｡中华医学会消化内镜分会于2003年在济南召开了全国食管疾病诊断治疗研讨会制订了国内RE分级标准｡检查时必须注明：各病变部位(食管上、中、下段)和长度；若有狭窄注明直径和长度；Barrett食管应注明其长度、有无食管裂孔疝。

7. 反流性食管炎病变程度的内镜分级

0级：正常(可有组织学表现)；Ⅰa级：点状或条状发红、糜烂<2处；Ⅰb级：点状或条状发红、糜烂≥2处；Ⅱ级：条状糜烂并有融合，但非全周性；Ⅲ级：溃疡或糜烂呈全周性，融合≥75%。

8. .关于食管下段pH测定

为诊断NERD的金标准。动态监测下食管内的pH值变化，对于判断NERD及对可疑症状的病因学诊断，如非心源性胸痛､慢性咽炎、声嘶或咳嗽等是否由反流引起有重要的意义。此外，也可用于对抑酸治疗及抗反流手术治疗的疗效评价｡一般采用便携式pH记录仪在生理状态下对患者进行24h食管pH连续监测，目前有被无线袖珍pH检测仪替代的趋势。正常食管内pH为5.5~7.0，当pH<4的总时间≥4.0%时被认为是诊断酸反流的“金标准”｡然而，临床上并非所有的患者pH动态监测呈阳性结果，即使典型的RE也有1/4显示正常酸暴露｡这可能是部分病人并非酸反流而是因为十二指肠碱性反流之故。对于碱性反流者，可应用BILITEC2000检测仪进行监测｡检测时一般将电极置于食管下括约肌上缘以上5cm处｡常规的pH监测无须严格饮食限制，在对整体结果进行分析时去除那些进食时间段可以消除由进食酸性食物(如咖啡、茶、柑橘、碳酸饮料、酸奶等)产生的干扰｡临床研究中也可采用食管测压法，用充满水的连续灌注导管系统测定管腔内压力，正常LES呈10~30mmHg的高压带，可防止胃内容物反流入食管，如LES压<6mmHg易导致反流｡多极食管腔内阻抗检测(MII)是评价食管功能和胃食管反流的新技术，可同步检测食管腔内压力和pH(MII-pH)。

9.诊断性治疗试验　

质子泵抑制剂(PPI)有强大而迅速抑酸作用，该类药物主要有耐信、波利特、奥美拉唑等，患者服用后症状可迅速缓解，因而可作为GERD病人的诊断手段｡对怀疑GERD的患者可给予埃索美拉唑40mg，qd或20mg，2次/d，口服7d，症状显著缓解者可确诊｡可疑反流相关性消化道外症状，如咽部异物感、声音嘶哑、慢性咳嗽、哮喘或非心源性胸痛等，试验性治疗时间至少应为12周，症状缓解可确诊[5]｡若患者有吞咽困难、消瘦、恶液质、出血等报警症状，不宜采用本试验，以免耽误病情｡

9.胃食管反流的其他检查价值

 食管吞钡X线检查对轻症病例敏感性不高，但对鉴别诊断食管癌、贲门失驰缓症、食管裂孔疝、食管憩室其它食管疾病有帮助｡放射性核素扫描对诊断食管反流也有一定意义，患者空腹口服核素标记液(含99mTC硫化胶体)，再饮冷开水清除食管内残留试剂｡15min后先取立位观察食管有无放射性出现，若无则取仰卧位并以加压腹带缚于胃部给予不同压力，同时进行胃食管部位γ照相｡若食管出现放射性即提示胃食管反流｡该法虽然方法简便，无创伤，但敏感性不强｡采用Carlsson调查表进行问卷调查，可筛查人群中的GERD患者，但该法特异性较差，不适合对于伴有糖尿病者的诊断。目前国际上又设计了一些新的问卷调查表，在诊断GERD的同时，可排除消化性溃疡和功能性消化不良等其他相关疾病。

10.胃食管反流病的治疗要点: (1)注意饮食习惯和睡眠方式;(2)应用PPI类抑酸药物;(3)应用促动力药物;(4)应用黏膜保护药物;(5)     抗反流手术

11. 胃食管反流病的治疗策略

主要是减轻症状､促进黏膜炎症恢复、治疗并发症、预防复发｡由于酸反流是主要病因，抑酸剂是目前最主要的治疗用药。若患者对抑酸剂常规治疗无效，应分析诊断是否正确、患者是否存在碱性反流或有狭窄等并发症，同时要注意影响药物的因素，如患者依从性、不同个体口服PPI产生的生物活性差异、肝药酶P450对PPI代谢影响等｡由于本病牵涉到长期治疗，因此治疗中应考虑综合、个体化治疗方案，如增加PPI剂量、改换不影响细胞色素P450药酶制剂、加服H2RA或动力药､手术等｡GERD是一种慢性反复发作的疾病，一些患者可能在婴儿期发病，需终生治疗[7]｡大部分患者经4~8周的初期治疗症状缓解，但多在半年内复发，疾病复发率约57%~90%，因此，维持治疗防止复发尤为重要。维持方案有持续治疗和非连续治疗2种，前者是在反流症状控制后使用常规剂量的抑酸剂每日１片口服连续服用半年以上。非连续治疗可以是间歇给药或按需给药｡间歇给药是指间隔一定的时间短期给药，一般是1~2周｡按需治疗是由患者决定用药，没有固定的疗程，出现症状时用药，症状控制后停药｡非连续治疗可节省治疗费用，并减少长期连续治疗后酸分泌反弹｡按需治疗失败者改用维持服药，仍可获得较好疗效｡

12.关于饮食习惯和睡眠方式 

改变生活方式是GERD重要的治疗方法，包括少量多餐，避免过饱｡餐后适当站立走动，睡前不要进食。避免饮用含气或酸性饮料和刺激性食品，如桔汁､柠檬汁､烟酒､浓茶､咖啡､辣椒等，少食甜品和低脂饮食能减轻腹胀｡肥胖患者可适当减肥以减轻腹压｡睡眠时抬高床头部15~20cm或垫高肩部｡要使患者对本病有正确的认识，以免增加心理负担和追求不适当的治疗措施｡

13..关于应用抑酸剂 

GERD最有效的药物是抑酸药物，但药物治疗只能缓解烧心症状而不能阻止反流，因此许多患者需要终生治疗｡GERD患者的基础胃酸分泌和刺激后最大胃酸分泌并不增加，但却有酸及其他物质的反流，降低胃内酸度有助于缓解反流症状[8]｡目前抑酸药物分两类: 即组胺H2受体拮抗剂(H2RA) 和质子泵抑制剂(PPI)｡H2RA具有较强的抑制组胺､五肽胃泌素引起的胃酸分泌作用｡H2RA能使24h胃酸分泌降低50%~70%，因此能在一定程度上改善反流引起的临床症状｡但由于H2RA不能有效地抑制因进食引起的胃酸分泌，且长期使用会产生耐药性，仅适用于轻､中症患者或用于维持治疗｡最早用于临床的H2RA为西米替丁(400mg，2次/d口服)，继后出现的第二代雷尼替丁(150mg，2次/d口服)和第三代法莫替丁(20mg，2次/d口服)等，抑酸作用更强、用药量和副作用也明显减少｡但临床上各种H2RA的疗效并无统计学差异｡在治疗不理想的情况下，增加剂量并不能增加疗效｡此外，H2RA虽在控制夜间酸突破方面优于PPI，但对控制食管外症状几乎没有帮助｡

PPI通过对质子泵的抑制作用于胃酸分泌的终末步骤(胃的壁细胞分泌小管上存在一种H+-K+-ATP酶，胃酸分泌都要通过此酶才能发挥作用，因此称酸质子泵)，故对基础胃酸的分泌、组胺、乙酰胆碱、胃泌素以及食物等各种刺激引起的胃酸分泌起强大的抑制作用｡目前在临床使用较为广泛的PPI制剂包括: 奥美拉唑(OME，20mg)、兰索拉唑(LAN，30mg)､潘妥拉唑(PAN，40mg)､雷贝拉唑(RAB，10mg)以及埃索美拉唑(ESO，20mg)｡ESO是OME的左旋异构体，无论从药代动力学还是药效学方面都明显较奥美拉唑更强､更持久地抑制胃酸｡

14. 抑酸药物的治疗方案

抑酸药物的治疗目前有三种方案，即递增法(step up)､递减法(step down)和按需治疗(on demand)｡递增法是首先采用H2RA或动力药常规剂量口服、H2RA加动力药常规剂量口服、PPI常规剂量口服、PPI常规剂量的2倍分早､晚各一次口服｡递减法则是首先采用常规剂量的2倍分早､晚各一次口服，症状完全控制后逐渐改用维持量H2RA及动力药｡按需治疗是从开始治疗到症状消失时停药，直到患者再次出现症状时开始服药｡无论采用哪种治疗方案，有效剂量治疗至少为4~8周｡由于PPI在食物刺激胃壁细胞处于活性状态时可获得最大的抑酸效应，因此餐前15~30min服用才能理想控制胃酸｡若每日2次服用，服用时间应在早餐和晚餐前｡虽然有报告指出根除Hp会影响PPI的抑酸效果，但对于儿童发病的患者，根除HP并无害处，可预防萎缩性胃炎及癌变的发生。

15.什么叫夜间酸突破

服用质子泵抑酸剂的患者在夜间出现明显的上腹烧心等症状即为NAB，可能是由于夜间迷走神经兴奋性增高，组胺作用胆碱能神经刺激夜间胃酸分泌增加所致。此外，与夜间质子泵再生也有一定的关系。动态监测下食管内的pH值变化，夜间胃内pH值<4的持续时间超过60min以上。

夜间酸突破发病因素较多，除与PPI的生物利用度和药物代谢差异有关外，也与质子泵的抑制和再生密切相关。质子泵再生主要在夜间完成｡因此，酸突破更多见于夜间｡此外，日间和夜间胃酸分泌机制不同：日间胃酸 增加与进食所致的血清胃泌素增加有关，而夜间胃酸分泌增加则是因为夜间迷走神经兴奋性增高，组胺作用胆碱能神经刺激夜间胃酸分泌增加所致。对伴GERD的NAB，PPI可每日2次加用1次夜间H2RA，如睡前加用雷尼替丁150~300mg或法莫替丁20~40mg效果较睡前加用奥美拉唑20mg为好｡由于PPI仅对分泌小管酸性环境中处于激活状态的质子泵有抑制作用，而对静止状态的质子泵无抑制作用｡食物刺激胃酸分泌，可使激活的质子泵增加10倍｡睡前由于没有进食或其他因素刺激胃酸分泌，此时服用PPI所作用的大多为不能被其抑制的静止状态的质子泵，因此睡前服用PPI的作用不明显｡PPI在肝脏经CYP4502C19和3A4代谢成为无效或弱活性的代谢产物，最后被肾脏清除，CYP2C19酶活性的程度不同造成不同个体PPI代谢的差异，从而造成不同个体之间的PPI疗效的差别。埃索美拉唑或雷贝拉唑较少依赖于CYP2C19代谢｡因此代谢速度较奥美拉唑慢，口服相同剂量药物时有更多的生物利用度｡因此在其他抑酸药效果不佳或出现NAB时，可获得更好的疗效。

16.关于促动力药物应用 

促动力药物在理论上虽然有增加食管下端括约肌和改善酸清除作用，但实际上它们在严重食管炎治疗中，除能改善胃排空症状外作用并不明显，对GERD主要形成机制食管下端括约肌一过性松弛几乎无明显作用｡因此，这类药物适用于有明显胃动力障碍的患者，且多与抑酸药同时应用才能获得较好疗效。目前常用的动力药主要有多潘立酮､西沙必利和莫沙必利｡多潘立酮为一外周性多巴胺受体阻滞剂，直接阻滞胃肠道内的多巴胺受体，可以提高食道下端括约肌压力，增强胃蠕动，增大幽门舒张期张力，但不影响幽门开放频率，使胃窦和十二指肠运动协调｡西沙必利为部分5 HT受体激动剂，是全胃肠动力药｡其药理作用是通过对5HT4受体的激动作用，增加肌间神经丛乙酰胆碱的生理释放而起作用，提高食道下括约肌的压力，促进食道下端的蠕动，减少胃食管反流的次数，增加胃的收缩，提高十二指肠协调，从而增加胃的排空率，也降低胃十二指肠反流，同时还能显著地加快小肠､结肠的通过时间，增加蠕动收缩，减少逆蠕动｡西沙必利的上述药理作用不仅能有效地改善酸反流的症状，也能有效地抑制碱反流的发生｡但是，有报道西沙必利偶有发生QT间期过度延长､尖端扭转型室速及/或室颤，故在临床上使用受到一定的限制｡莫沙必利的药理作用与西沙必利相似，但据现有的临床观察资料表明，没有发现明显的延长QT间期的作用，对心脏的影响不大，副作用还有待于进一步验证｡以上3种促胃肠动力药的用法均为10mg，每日3次，餐前半小时口服｡

17.关于黏膜保护剂应用 

能增加黏膜对酸碱的抵抗力，促进上皮损伤修复，适合RE的治疗｡目前临床应用的黏膜保护剂有口服吸收(如施维舒)和直接作用(硫糖铝､铝碳酸镁)两类，直接作用于黏膜的药物应避免应用胶囊或片剂，因为后者口服后直接入胃不易对食管黏膜发挥保护作用。铝碳酸镁(Talcid，达喜)为咀嚼片，具有层状结构排列，能中和胃酸，阻止胃蛋白酶和胆酸对食管的损伤｡由于GERD多有胆汁反流，因此为常用黏膜保护剂｡

18..胃食管反流病能手术治疗吗 

对于临床症状重，服药剂量大的RE，可以采用药物和手术相结合的方式治疗｡手术可在内镜或腹腔镜下进行，也可直接开腹手术。内镜治疗的方法有多种，常用的是内镜下缝合治疗又称胃底折叠术，该法需采用内镜下缝合装置称巴德胃镜下腔内折叠器，于直视下在齿状线下缝合胃壁组织形成皱褶，增加贲门口附近紧张度以阻挡胃肠内容物的反流｡缝合方式包括沿小弯侧进行的纵行缝合、沿贲门四周进行的环行缝合以及螺旋式缝合等。自从2000年美国FDA批准内镜治疗GERD以来，该技术得以在世界范围内广泛开展，但一些前瞻性研究和随访的资料表明[9]，该法只能短期缓解临床症状和提高食管内pH值，但由于１年后原内镜缝合皱褶的消失，这些作用并不能长期维持｡因此，并不被推荐为常规治疗｡为获得更好的疗效，一些报道提出可结合内镜下射频治疗或注射治疗。射频治疗是将射频治疗针经内镜活检孔道送达齿状线附近，刺入食管下端的肌层进行热烧灼，使肌层“纤维化”增加食管下端张力，起到抗反流作用｡注射治疗是在内镜直视下环贲门口或食管下括约肌肌层注射一种无生物降解性和抗原性的生物可溶性物质或者硬化剂，使注射部可形成纤维囊性包裹，增加食管下括约肌压力，减少餐后食管下括约肌的松弛｡国际上已推出专用于内镜下射频治疗仪即Stretta仪，对部分病人有较好的效果。

外科腹腔镜治疗食管反流病主要是恢复食管下段的“拟括约肌”功能，以Nissen胃底折叠术为主｡值得注意的是，GERD的发病机制包含了胃排空延迟､食管蠕动能力下降､食管黏膜损伤等，单纯的抗反流手术并不能解决所有的问题｡手术后许多病人仍需继续使用药物，部分病人可能会出现胃肠胀气、腹泻、恶心和吞咽困难等并发症，因此抗反流手术在临床上并不作为常用的治疗方案，只适合严格筛选的病人，如内科正规治疗有效但不愿终生服药者､无效者；或有食管溃疡、出血、狭窄或癌变等并发症者以及呼吸道综合征等中至重度的患者。应明确告知患者不能期望手术后不再需要内科药物治疗或GERD的全部症状消失｡药物疗效差的患者即使行抗反流手术治疗疗效也差，且术后仍需要药物治疗｡

19．胃食管反流病常用药物

埃索美拉唑Esomeprazole　耐信,10mg/片奥美拉唑S-异构体，能在壁细胞泌酸微管高酸环境中浓集并转化为活性形式，特异性抑制H+-K+ATP酶(质子泵)，从而抑制基础及各种刺激引起的胃酸分泌。相对于奥美拉唑首过代谢减少、机体清除率降低、到达作用部位的药物增加、可抑制更多的质子泵，因而有更强、更迅速的抑酸效果。本药应于饭前1小时整片(粒)吞服，不应嚼碎或压碎。副作用极少，长期使用安全。部分患者服药后可出现头痛及胃肠道症状如腹痛、腹泻、腹胀、恶心、便秘等。偶可出现皮肤瘙痒、荨麻疹。停药后可恢复。理论上长期使用胃酸分泌减少可引起高胃泌素血症，有导致胃嗜铬细胞增生和类癌的可能，但临床并未有增加癌变潜能的报道。实验研究虽未发现对胚胎(或胎儿)发育有损害，但禁用哺乳妇女。严重肝功能不全和孕妇慎用。

铝碳酸镁咀嚼片Hydrotalcite Chewable Table　达喜Talcid　0.5g/片　咀嚼后崩解，活性成分铝碳酸镁释放，形成层状网络晶格结构，沉积在上消化道黏膜表面形成保护层，当胃腔pH<3,OH-即刻溶出,中和胃酸, pH值>5时则反应终止,可使胃液pH值维持在3~5之间。对毒性非极性胆汁酸吸附率达100％。该药可刺激黏膜前列腺素E2合成和表皮生长因子释放，从而提高黏膜屏障功能。服用时不良反应少而轻微，仅少数有胃肠道不适、消化不良、呕吐、大便次数增多。长期服用并不引起血清中的铝、镁等矿物质紊乱。对于胃酸缺乏、溃疡性结肠炎、慢性腹泻、肠梗阻等禁用。对于严重心肾功能不全、妊娠头3个月以及高镁或高钙血症患者慎用。一般每次0.5～1.0g，每日3次，于餐后2h或两餐之间及睡前咀嚼后服用。

常用促动力药物：多潘立酮: 吗丁啉片，10mg口服，3次/d；甲氧氯普胺: 胃复安片，10mg口服，3~4次/d；氯波必利:维恒片 0.68mg口服，3次/d；莫沙比利: 新络钠或加斯清片，5mg口服，3次/d；依托必利：为力苏5mg口服，3次/d