靶向治疗的所有疑问---一文帮你解决

2015年美国前总统奥巴马提出“精准医疗”这样的概念。所谓精准医疗指的是针对每一个病人的具体病情，正确选择并精确的应用适当的治疗方法，包含精准检测、精准诊断、精准治疗三个阶段。而靶向治疗就是精准医疗的基石，针对不同的基因突变选用不同的靶向药物。

1、   什么样的肿瘤需要做基因检测？
从理想上来说，所有肿瘤患者均应该接受基因检测；从现实上来说，针对目前已经有的靶向药物特异性的进行基因检测。举例说明一下：比如，一个有钱人，肉瘤患者，一线治疗失败了，二线没有特异性的药物，但是患者想碰碰运气，看看是不是自己还有靶向药可用。那么，他就可以选择做一下跨瘤种的、尽可能多的基因检测。一个肺腺癌患者，家庭条件一般，那就推荐他检测一下目前比较常见的突变基因（如EGFR、ALK、ROS1）。

2、  癌症患者为什么需要做基因检测？

对于目前有驱动基因突变的非小细胞肺癌来说，检测EGFR、ALK、ROS1等，可以针对突变的基因进行靶向治疗，可以显著延长患者的生存期。在临床工作中，我不建议患者不做基因检测忙吃靶向药，特别是很多肺癌的患者忙吃易瑞沙。理由如下：首先，如果没有突变，吃了一个月后肿瘤进展耽误患者的治疗时间。其次，检测的费用两三千块钱，一个月易瑞沙的费用也要几千块钱。盲吃肯定是耽误病情又不省钱。

3、  基因检测选择组织还是血液？

在选择检测标本的情况下，组织检测是目前基因检测的金标准，是经过大量实验数据验证和临床评估的，能很好地表现肿瘤的基因状态。但是存在一些缺点，需要介入科穿刺活检，对于患者来说损伤比较大。而血液学检测是对于不能做组织学检测的患者退而求其次的选择，只需要10-20ml血液即可，病人比较能接受。

4、  是不是所有靶向药，都要做基因检测？
不是。抗血管生成为主的靶向药，如安罗替尼、阿帕替尼、贝伐珠单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼、索拉非尼、舒尼替尼、仑伐替尼、卡博替尼、帕唑帕尼等靶向药，不需要做基因检测——因为，现在并不知道，哪个或者哪几个基因变异，与这些药物的疗效有相关性。

5、   靶向药物使用后，多久需要重新做基因检测？

靶向药物的使用不可避免的会出现耐药，在药物耐药、疾病进展以后，需要重新做基因检测耐药基因。目前研究的比较多的就是肺腺癌EGFR敏感突变的患者口服第一代靶向药（易瑞沙、凯美钠、特罗凯等），耐药以后，大概一半的患者，会出现新的耐药突变——EGFR T790M突变，而口服第三代靶向药（奥希替尼）可以治疗这个突变。上面这种情况，告诉我们靶向药物耐药以后重新进行基因检测的重要性。

6、   有基因突变，是不是一定有靶向药可用？
不是。基因突变的类型太多，绝大多数基因突变，目前无法明确是不是和肿瘤有关；大多数能明确和肿瘤一定相关的基因突变（比如P53突变、MYC扩增、KRAS突变等），目前尚无已经上市的靶向药。

7、  肺癌靶向药物大盘点

 

肺癌的治疗日新月异，特别是非小细胞肺癌，已经从化疗，放疗向靶向治疗、免疫治疗等精准治疗迈进，目前给大家总结一下，对于有基因突变的非小细胞肺癌靶向药物选择。

 

a.EGFR（19DEL，L858R）：针对这两种突变的肺癌患者，推荐一代EGFR抑制剂易瑞沙、特罗凯、凯美纳和二代EGFR抑制剂阿法替尼一线治疗。

b、EGFR（G719X、S768I、L861Q）：针对这3种位点突变，推荐使用阿法替尼。

第一代EGFR抑制剂耐药处理

EGFR 20外显子T790M突变：使用三代TKI，AZD9291(奥西替尼)；MET扩增：联合克唑替尼治疗；

第三代EGFR抑制剂耐药处理 

1) 基因检测后，当C797S突变是反式突变的话，可以9291联合易瑞沙。如果C797S突变是顺式突变，预后较差，进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗，

2) MET扩增，可以AZD9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。

3)基因检测HER2突变，可以选择阿法替尼。HER2扩增，可以使用TDM1或拉帕替尼。

4)当检测出PI3CA突变，可以使用9291联合mTOR抑制剂，如依维莫司等。

5)当病理检测发现患者已经转变为小细胞时，可以选择9291联合依托泊苷。

c、ALK阳性首选治疗方案为一代ALK抑制剂克唑替尼，耐药后可以考虑二代ALK抑制剂艾乐替尼、色瑞替尼、布加替尼。ALK的第三代抑制剂劳拉替尼除了对一代和二代ALK抑制剂耐药后患者有效，同时对脑转移的患者有效。

d、ROS1融合 治疗药物有克唑替尼、色瑞替尼，卡博替尼，劳拉替尼，Entrectinib以及TPX005,以及DS-6051b。

e、BRAF突变 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，采用达拉菲尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案。

f、MET基因突变  常用药物为克唑替尼及卡博替尼。

g、HER-2基因突变 HER-2突变占1%-2%。常用药物为 T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。

h、NTRK融合  近两年，除了PD-1，最火的就是一款万众期待的“治愈系”广谱抗癌药Larotrectinib，也就是大名鼎鼎的LOXO-101，约有3% NSCLC患者肿瘤中可以发现NTRK1基因融合现象。

8、靶向药物不良反应及处理对策

靶向治疗是继手术、放化疗、内分泌治疗之外的重要抗肿瘤治疗手段。它以其高效、低毒的特性深受医护人员及患者的信赖。但靶向治疗在临床使用中有一些不良反应，如果不能预见及处理不当，可危及生命。我亲身经历的一个事例跟大家分享。一个年轻的Her2阳性乳腺癌的患者，在使用赫赛汀的过程中，没有及时发现心脏射血分数的降低，最终导致患者心力衰竭而死亡。一个肿瘤患者不是因为自身的疾病死亡，而是死于靶向药物的副作用，难道这个教训还不够深刻，不能让我们警钟长鸣吗？现归纳了国内上市常见的靶向药物的不良反应及处理策略。

 

1、EGFR-TKIs 对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，一线使用EGFR-TKI治疗为标准治疗。EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代阿法替尼以及三代奥西替尼。通过阻断癌细胞内EGFR 酪氨酸激酶磷酸化激活信号及下游 MAPK 和 AKT 信号通路，遏制增殖、促进凋亡、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤生长的作用。主要的副作用及处理原则如下：

1）皮肤毒性，如皮疹、甲沟炎及甲裂、黏膜炎、皮肤干燥等。其中最突出的是皮疹(60%～80%)，一般在用药后2周内出现，多见于头皮、面部、颈部、胸背部等。日常皮肤护理: 使用沐浴露而不是肥皂，使用防晒霜，涂抹润肤霜，避免暴晒。皮疹分为四级，无论几级皮疹，出现后均可局部使用2％克林霉素、1％氢化可的松软膏，一天两次。严重的需要暂时停用TKI，并加服米诺环素。

2）消化系统毒性  如恶心、呕吐，腹泻等。恶心呕吐程度轻微，一般不需作任何处理，或用饮食调节的方法加以处理，如进清淡饮食，避免油腻食物，多进偏酸饮食、果汁、麦片粥等。中度恶心、呕吐可给予胃复安、地塞米松等控制及改善症状。必要时可予以氯丙嗪治疗控制症状，重度恶心、呕吐可以给予5-羟色胺受体拮抗剂（如帕洛诺司琼）。腹泻亦是常见的不良反应，但程度轻微，无需特殊处理，如果症状较重，需要短期停药，同时使用止泻药，严重者用洛哌丁胺(易蒙停)，需要时静脉补充液体和电解质。

3）间质性肺炎  是 EGFR-TKI 少见但极为严重的并发症，其发生率 2%—3%。在用药期间出现不能用原发病解释的咳嗽、气短等呼吸道症状时要完善胸部CT检查，了解是否为间质性肺炎所致， 如果确诊为TKI药物所致的间质性肺炎， 须立即停药并积极应用高剂量糖皮质激素治疗。

 

2、ALK 激酶抑制剂  对于 ALK 阳性的 NSCLC患者，建议一线使用小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼(Crizotinib)。同时对于ALK、ROS1、c-Met突变的患者亦选择克唑替尼。主要的副作用及处理原则如下：

1）视觉障碍  是克唑替尼最常见的不良反应，如视力模糊，重影、闪光等，常常在早晨或晚间出现，往往持续不到 1min，不需特殊处理。如果患者视觉障碍较明显，需要叮嘱患者在症状改善前不要驾驶机动车。如果视觉障碍显著加剧，则需要停药并接受进一步的专科检查和处理。

 

3、抗 HER2 单抗  曲妥珠单抗(Trastuzumab) 即赫赛汀通过抑制 HER2 过度表达，抑制肿瘤细胞的增殖。三周的使用方法为：首次8mg/kg、后续6mg/kg。周疗的使用方法为：首次4mg/kg、后续2mg/kg。赫赛汀开瓶后28天仍可使用，对于出现剩余的药物可以放在冰箱下次使用。对于早期的患者，赫赛汀的使用标准为1年时间。对于晚期患者，赫赛汀使用时间可以超过1年，直到患者出现病情进展或不可耐受的毒性后停药。主要的副作用及处理原则如下：

1） 心脏毒性   在使用赫赛汀之前要检查心脏彩超的射血分数50%以上方可使用，如果使用赫赛汀过程中出现射血分数下降超过15%，即停药。如果发生心力衰竭，应给予利尿药、强心苷类药物和／或血管紧张素转化酶抑制剂等标准治疗。

2） 过敏反应   部分患者可出现过敏反应，过敏可能表现为皮肤瘙痒，头晕等不适，主要发生在赫赛汀首次使用的过程中，不用担心，予以对症治疗即可。

4、拉帕替尼（lapatinib）是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体HER1和HER2中的酪氨酸激酶活性。它可与卡培他滨联合用于经蒽环类药物、紫杉醇及曲妥珠单抗既往治疗的 HER2 过表达的晚期或转移性乳腺癌患者。拉帕替尼的推荐剂量为： 1250 mg PO qd，连续给药 1～21 天，每 21 天为一周期。此外，拉帕替尼还被批准与来曲唑联合用于激素受体和 HER2 阳性转移性乳腺癌绝经后妇女的治疗。主要的副作用及处理原则如下：

1）胃肠道反应 包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等，一般症状较轻，不需特殊处理。

2）皮肤干燥、皮疹 日常皮肤护理: 使用沐浴露而不是肥皂，使用防晒霜，涂抹润肤霜，避免暴晒。

5、抗VEGF 单抗  贝伐珠单抗（Bevacizumab）为重组人源化单克隆抗体，通过与血管内皮生长因子 (VFGF) 结合，阻断 VEGF 与其受体(VEGFR) 作用，减少微血管生长并抑制肿瘤增殖。在手术前后 28 天内，应避免使用 VEGF抑制剂。主要的副作用及处理原则如下：

1）高血压  高血压是最常见的不良反应，发生率约为 30%，对于既往有高血压的患者，使用贝伐珠单抗前，血压需控制在140/90mmHg以下。对于使用贝伐珠单抗后血压增高的患者建议使用钙离子拮抗剂如氨氯地平、硝苯地平等。

2）出血  鼻出血最为常见，在治疗期间，应密切监测患者凝血功能、血小板、血压等。这类副作用一般都很轻，无须处理就可恢复。对严重的脑出血或内脏的出血，应立即终止贝伐单抗治疗。

3)血栓栓塞   血栓栓塞包括动脉血管栓塞和静脉血管栓塞。年龄大于 65 岁的老年患者使用贝伐珠单抗治疗时，治疗期间应鼓励病人多下床活动，定时对下肢进行局部按摩，并密切监测患者血栓栓塞相关症状的情况。如出现血栓发生的症状和体征，应给予正确的溶栓抗凝治疗，并停用贝伐珠单抗。

4）蛋白尿  大多数患者无症状，对于接受 VEGF 抑制剂治疗的患者应密切检测肌酐、肾功能、血压和蛋白尿，对蛋白尿 ++～+++ 的病人应行 24 小时尿蛋白定量检测，尿蛋白大于 2g的患者应暂停贝伐单抗使用。

5）胃肠道穿孔   是少见却对患者生命具有潜在威胁的不良反应，其典型症状包括腹痛、恶心、呕吐、便秘、发热等。如患者出现上述症状，立即行腹部X片检查以明确。

6、抗EGFR单抗  西妥昔单抗(Cetuximab)与伊立替康联用治疗RAS基因未突变、经伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌。主要的副作用及处理原则如下：

1)  过敏反应  如出现轻中度超敏反应，应减慢本品的滴注速率，一旦发生严重超敏反应，应立即并永久停用，并进行紧急处理。

2) 呼吸困难 给药时发生呼吸困难可能与本品相关，老年患者、体能状况低下或伴有肺部疾病的患者可能存在更高的与呼吸困难相关的风险。

3）皮肤毒性 如皮疹、甲沟炎及甲裂、黏膜炎、皮肤干燥等。日常皮肤护理: 使用沐浴露而不是肥皂，使用防晒霜，涂抹润肤霜，避免暴晒。

7、阿帕替尼  适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。推荐剂量：850mg，每日1次。主要的副作用及处理原则如下：

1）骨髓抑制 白细胞减少、粒细胞减少和血小板减少。予以升白细胞（瑞白、吉粒芬）及血小板（白介素-11、特比澳）治疗后均可恢复。、

2）高血压  阿帕替尼可引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后2周左右出现，常规的降压药物一般可以控制。如果发生高血压危象，建议停用阿帕替尼。

3）腹泻   如发生轻、中度腹泻可服用黄连素片，必要时加上思密达口服；如发生严重腹泻建议暂停用药，等症状恢复后，可继续用药。

4） 出血   对于具有高出血风险的患者，应该慎用阿帕替尼，如果发生上消化道大出血，必须立即停用阿帕替尼，并且按照临床常规积极治疗出血。

5）蛋白尿  大多数患者无症状，阿帕替尼治疗的患者应密切检测肌酐、肾功能、血压和蛋白尿，对蛋白尿 ++～+++ 的病人应行 24 小时尿蛋白定量检测，尿蛋白大于 2g的患者应暂停阿帕替尼使用。

6）手足综合征   是服用阿帕替尼后最常见的皮肤不良反应， 通常为轻中度手或足的麻木、感觉迟钝、不影响正常活动一般无需特殊处理。如果出现重度手足综合征影响正常生活，建议停药。

8、抗CD20 单抗  利妥昔单抗（美罗华）联合化疗是治疗CD20阳性 B 细胞淋巴瘤的标准方案。主要的副作用及处理原则如下：

1) 肝脏毒性   美罗华可使乙肝病毒激活，引起肝坏死或者爆发性肝炎。在开始利妥昔单抗治疗前应进行乙型肝炎病毒 （HBV） 筛查。乙肝病人在使用美罗华前需服用恩替卡韦抗病毒治疗，进而降低 HBV 再激活和急性肝炎的发生率。

2）过敏反应  一般发生是在第一次输液后的15min内。轻者表现为荨麻疹，重者出现支气管痉挛，呼吸困难，喉头水肿。用药半个小时前肌注非那根25-50mg或地塞米松5mg-10mg静滴可预防。

3）低血压   美罗华对血管有一定的扩张作用，导致低血压。血压低于90/60mmHg时减慢低速，或者停止输注，用平衡液维持。待血压恢复后，继续输液，减慢滴速至原来的1/2。

 

9、伊马替尼  用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者，不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。主要的副作用及处理原则如下：

1）胃肠道反应 恶心、呕吐、腹泻，一般症状较轻，无需特殊治疗。

2）眼眶周围和下肢浮肿 一般无需特殊处理，如果症状加重，可以使用利尿剂或者给予某些支持治疗。

 

10、多靶点药物   目前应用较广泛的小分子酪氨酸激酶多靶点抑制剂包括索拉非尼 (Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)，主要应用于晚期肝细胞癌、肾细胞癌治疗。 手足综合征是该类药物较典型的不良反应。索拉非尼和舒尼替尼引起手足综合征的发生率分别为发生率分别为30％和19％，表现为强烈疼痛感、皮肤功能丧失。如果症状较重，影响正常功能，对于此类患者需要停药。

9、 靶向治疗与化疗有何区别？

常规化疗药物主要通过杀伤生长活跃的细胞发挥作用，但不能准确识别肿瘤细胞和增值比较快的细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞，所以产生了较大的毒副作用如骨髓抑制、恶性、呕吐、脱发等。靶向治疗是针对肿瘤相关的特定分子靶点，从而杀灭肿瘤细胞或阻止其生长，由于这样的特点，靶向药物不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。