低纤维蛋白原血症如何诊疗，孕期如何处理

   

 ●定量缺陷

•纤维蛋白原血症——由于一种罕见的遗传性常染色体隐性遗传病，缺乏循环纤维蛋白原。

•低纤维蛋白原血症– 循环纤维蛋白原水平降低（例如，<150 mg/dL）。临床出血的阈值为 <1g/L。低纤维蛋白原血症可以遗传或获得（由于合成减少或营业额增加[消耗]）。有些人的表型与纤维蛋白原血症相似；许多受影响的人没有症状。

•高纤维蛋白原血症– 循环纤维蛋白原水平升高（例如，>4.5g/L）。高纤维蛋白原血症通常是一种短暂的获得性发现，发生在急性炎症或损伤（作为急性期过程）的情况下，并且通常作为偶然发现被观察到；不建议对高纤维蛋白原血症进行常规检测。

 

●定性缺陷

•纤维蛋白原异常 - 存在功能失调的纤维蛋白原分子。异常纤维蛋白原血症可以遗传或获得（例如，在肝病中）。异常纤维蛋白原血症可能与出血、血栓形成或两者有关。

•低纤维蛋白原血症——循环纤维蛋白原水平降低，功能异常。低纤维蛋白原血症可以遗传或获得，并可能与出血、血栓形成或两者兼而有之。

•冷冻纤维蛋白原血症–冷冻纤维蛋白原血症是一种获得性疾病，其中循环纤维蛋白原在低温（例如，4°C）下沉淀。冷纤维蛋白原血症可以是无症状的（在健康人中偶然发现）或与皮肤或风湿病表现有关，例如冷敏感性、紫癜、皮肤坏死或雷诺现象。

 

遗传（遗传）疾病

先天性（可遗传的）纤维蛋白原疾病包括数量缺陷（纤维蛋白原血症和低纤维蛋白原血症）、质量缺陷（纤维蛋白原异常）和合并缺陷（纤维蛋白原异常少）。

根据 2014 年对罕见出血性疾病的全球调查，遗传性纤维蛋白原缺乏症占 283,397 种遗传性出血性疾病中的 1712 种（占总数的 0.6%；占罕见凝血因子疾病的 8%），这与因子 V 或因子 X 缺乏大致相同，比血友病 A 少 100 倍[1]。

很难预测特定突变是否更可能导致出血、血栓形成，或者两者都不是[2]。超过一半的患有这些遗传缺陷的个体是无症状的，并被确定为偶然发现或通过家族筛查[2]。

 

健康人的冷冻纤维蛋白原水平可能较低（<50 mg/L）；在没有相关体征或症状的情况下，偶然发现的冷冻纤维蛋白原血症通常不需要进一步评估。

冷冻纤维蛋白原血症的诊断基于血浆中冷冻纤维蛋白原的鉴定，血清中没有冷球蛋白，以及一种或多种临床相容的特征。鉴别诊断包括各种皮肤、血管和血栓性疾病：

•冻疮

•动脉粥样硬化性外周血管疾病

•动脉粥样硬化栓子或脓毒性栓子

•高凝状态

•DIC、TTP 或 HUS

•抗磷脂综合征

•钙化防御（钙沉积，如终末期肾病 [ESKD]）

•与华法林治疗相关的紫脚趾综合征

•皮肤疾病，包括荨麻疹、青斑或青斑样血管炎、中性粒细胞性皮肤病、脂肪性皮肤硬化、脂膜炎或冻疮（冻疮）

治疗

对寒冷引起的事件最可靠的治疗方法是避免接触寒冷和其他环境诱因。避免使用拟交感神经药物（减肥药、减充血剂、咖啡因、烟草烟雾）可能有益，但缺乏支持证据。生物反馈或其他行为疗法的作用不确定。

    如果不知道存在潜在的致病疾病，则应进行全面评估，包括适合年龄的癌症筛查。在患有潜在淋巴组织增生或结缔组织疾病的患者中，冷冻纤维蛋白原可能会随着潜在疾病的治疗而减少；针对潜在疾病量身定制的疗法可能包括糖皮质激素（泼尼松，每天口服 10 至 60 毫克），联合或不联合免疫抑制疗法（硫唑嘌呤、环磷酰胺）、淋巴瘤或浆细胞疾病的治疗，或血浆置换术；有效性的证据仅限于小型系列或病例报告。

   低剂量阿司匹林加糖皮质激素已被提倡用于治疗非严重症状，但在没有血栓形成的情况下抗凝的作用是有争议的。抗凝剂适用于血栓形成或标准预防适应症的治疗。对于因冷冻纤维蛋白原血症引起的严重急性缺血，可以使用溶栓治疗（阿替普酶）

    国际血栓和止血协会出血评估工具 (ISTH-BAT) 的平均评分 ( bleedingscore.certe.nl ) ，与严重出血性疾病一致。

孕妇预防血栓和出血

由于受影响的个体数量较少，很难评估初级和二级预防的疗效，因此必须根据患者的出血和血栓形成史以及对先前治疗的反应进行个体化治疗，0.5g/L 的目标纤维蛋白原谷水平被认为是合理的预防出血[3]。

 

纤维蛋白原用药剂量

以 mg/kg 体重为单位的剂量的初始剂量计算基于以下公式：

剂量 = [目标纤维蛋白原水平 - 测量的纤维蛋白原水平] ÷ 校正因子。

纤维蛋白原水平以 mg/dL 表示。校正因子以 mg/dL 或 mg/kg 为单位。RiaSTAP 和 Haemocomplettan 的校正因子为 1.7，FIBRYGA 的校正因子为 1.8。因此，以 mg 为单位的剂量计算如下：

●RiaSTAP 和 Haemocomplettan：剂量（mg）= [体重（kg）x 期望增加量（mg/dL）] ÷ 1.7

●FIBRYGA：剂量（mg）=[体重（kg）x期望增加（mg/dL）]÷1.8

对于 <12 岁儿童的 FIBRYGA，除以 1.4 而不是 1.8。

例如，一个 50 kg 的个体，纤维蛋白原水平为 0 mg/dL，所需水平为 150 mg/dL，将给予 4100 至 4400 mg，四舍五入到最接近的小瓶尺寸（大约四个 1000 mg 小瓶）。

如果患者的纤维蛋白原水平未知，则产品信息表明初始剂量可使用 70 mg/kg 的剂量。

后续剂量基于患者的血浆纤维蛋白原谷浓度，而不是固定剂量或时间表，因为个体之间的药代动力学差异很大。纤维蛋白原的半衰期通常为 3 至 3.5 天（77 至 88 小时）。因此，作为一般规则，血浆纤维蛋白原水平可以每天测量一次（如果出血增加或意外出血更频繁）；随着愈合的完成，间隔可能会延长。纤维蛋白原浓缩物的量由于患者的纤维蛋白原水平不会在两次剂量之间恢复为零，因此在随后的剂量中会降低（大约是初始剂量的二分之一到三分之一）。术后管理的常见给药间隔是每两到四天，具体取决于谷浓度和潜在的更换指征。如果谷浓度过低，最好缩短给药间隔（即，给予更频繁的输注），而不是增加每次给药的纤维蛋白原量。尚未有指南推荐给药。

每单位冷沉淀可将血浆纤维蛋白原浓度提高约 7 0至 100 mg/L，半衰期约为 4 天。对于严重出血，可给予每 5 kg 体重/单位（例如，50 kg 个体中 10 个单位）。对于轻微出血，每 10 kg体重 /单位（例如，50 kg 个体中 5 个单位）可能就足够了。血浆需剂量约为 10 至 15 mL/kg。

 

受孕和妊娠 

先天性纤维蛋白原疾病患者流产、绒毛膜下血肿、胎盘早剥和产后出血的风险增加。患有先天性纤维蛋白原疾病的个体怀孕被认为是高风险的。

 

无纤维蛋白原血症或重度低纤维蛋白原血症（纤维蛋白原 <50 0mg/L） 

2017 年发布的联合英国血友病中心医生组织 (UKHCDO) 和皇家妇产科学院 (RCOG) 指南为这些条件下的妊娠和分娩管理提供了具体指导[4]。

早在妊娠 4 到 5 周就开始替代治疗，并在整个妊娠和分娩过程中持续进行。

使用 1g/L 的目标谷浓度，每隔一到两周进行一次监测。一些专家在孕早期使用较低的谷浓度（例如，>500至 600 mg/L），如果以前的怀孕不成功，则可以使用更高的谷值。

随着妊娠的进展，所需剂量可能会显着增加（由于清除率增加）。报告的典型剂量范围从孕早期每周两次 2 g 到接近足月时每周 3 到 4 次 5 g。

在分娩期间和产后至少 24 小时内，目标纤维蛋白原水平至少为 1.5 至 2 g/L；UKHCDO/RCOG 2017 指南建议至少三天的目标水平为 1.5 至 2g/L。持续输注可以防止胎盘早剥。建议2g/L时行剖宫产较安全。

   产后最初 24 小时后，纤维蛋白原水平 >500g/L 是合适的，直到愈合完成。对于有出血表型或有产后出血史的女性，应考虑在最初 72 小时内提高谷值。

纤维蛋白原替代与血栓形成风险增加有关。为了最大限度地降低血栓栓塞风险，我们避免过度校正纤维蛋白原水平。如果出血风险低的女性需要预防性剂量 LMWH，则可以在提供纤维蛋白原替代的同时给予。

 

中度低纤维蛋白原血症（纤维蛋白原介于 0.5 和 1.5g/L 之间）

中度低纤维蛋白原血症的女性通常无症状。然而，怀孕与流产、出血和产后出血的风险增加有关。虽然建议在分娩时使用纤维蛋白原替代物，但妊娠期间纤维蛋白原替代物的作用尚未确定。对于反复流产或怀孕期间出血的妇女，应在产前考虑。

在 11 名患有低纤维蛋白原血症（孕前平均纤维蛋白原水平，72 mg/dL；范围为 48 至 111 mg/dL）的妇女的 12 次足月妊娠中，妊娠平安无事，并且在整个妊娠期间纤维蛋白原水平保持稳定。为分娩和分娩提供了纤维蛋白原替代品，分娩时的平均纤维蛋白原水平为 153 mg/dL（范围 79 至 254 mg/dL）；目前尚不清楚有多少人在怀孕期间接受了替代治疗。没有早产、产后出血或血栓形成。

 

异常纤维蛋白原血症

对于患有先天性异常纤维蛋白原血症的女性，管理更具挑战性，因为临床表型和功能性纤维蛋白原水平变化较大；指导治疗的证据极为有限。应根据患者既往血栓形成或出血的临床病史来指导这些女性的治疗。

没有出血或血栓病史的孕妇的管理应由多学科团队讨论。不建议在这些人怀孕期间常规使用替代疗法。纤维蛋白原活性低于 50 mg/dL 的孕妇更容易发生自然流产和产后出血。

具有出血表型（或妊娠期出血家族史）的女性可在妊娠或分娩期间给予纤维蛋白原。其他人可以通过阴道分娩进行期待治疗，并且只有在发生出血或需要剖宫产时才给予纤维蛋白原。

异常纤维蛋白原血症患者复发性流产的管理存在争议，证据仅限于病例报告。

对于有血栓形成个人史或家族史的女性和/或既往无出血史的女性，应大力考虑产后血栓预防（例如，使用低分子肝素）。

血栓形成的治疗和预防

证据有限。一般来说，除非有禁忌症，否则由异常纤维蛋白原引起血栓并发症的个体应接受抗凝治疗。低分子量肝素是静脉血栓形成的首选抗凝剂。华法林仍然是长期抗凝的一种选择。没有关于直接口服抗凝剂在这些情况下的有效性和安全性的数据。抗凝治疗的持续时间应与普通人群血栓形成的治疗相似。

中度低纤维蛋白原血症（例如，纤维蛋白原水平>0.5g/L）的个体通常可以安全地进行抗凝治疗。

对于先天性纤维蛋白原血症患者，抗凝治疗应伴随纤维蛋白原替代治疗，以降低出血并发症的风险。

患有遗传性纤维蛋白原异常的个体不需要更换纤维蛋白原；这些人接受抗凝治疗.