肾癌分子靶向治疗药物不良反应及处理方法

转移性肾癌的治疗一直是困扰患者和医生的一大难题。近年来,随着肿瘤学研究的不断深入以及分子生物学技术的提高,使得人们从遗传学、病理学和分子生物学等方面对肾癌的发病机制、各种肾癌亚型生物学特点有了进一步认识。既往的临床试验已经证实,以对血管内皮生长因子(VEGF)、mTOR为作用靶点的几种分子靶向治疗药物治疗转移性肾癌已收到良好的临床效果,这一结果标志着转移性肾癌的治疗已经进入分子靶向治疗时代。天津医科大学肿瘤医院泌尿肿瘤科杜君
     分子靶向治疗药物的突出特点是疗效好、不良反应少、患者耐受良好。然而,任何新治疗方法都难免会带来新的问题。目前被美国国立综合癌症网络(NCCN)推荐用于晚期肾癌一、二线治疗的靶向药物包括:索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗+干扰素(IFN)-α和temsirolimus。有关这些分子靶向治疗药物的疗效大家已经了解很多,但不同药物的不良反应发生率和严重程度不尽相同。本文就目前国内批准上市的索拉非尼和舒尼替尼常见不良反应及处理方法介绍如下。
    1. 皮肤毒性

     针对VEGF的分子靶向药物比较常见的不良反应就是皮肤毒性,包括手足皮肤反应(HFSR)和皮疹。HFSR通常发生于治疗初期,一般在用药后2周时最为严重,此后会逐渐减轻,疼痛感一般在治疗至第6~7周时会有明显的减轻甚至消失,随着治疗时间的延长,HFSR发生率也随之降低。

     HFSR的特征为感觉迟钝、感觉异常、红斑、水肿、过度角化、皮肤干燥或皲裂、硬结样水疱、脱皮等。HFSR主要发生于受压区域,与化疗所致的手足综合征不同。Ⅲ期临床研究结果显示,舒尼替尼和索拉非尼的HFSR发生率分别为20%和 30%(N Engl Med 2007, 356: 115),贝伐单抗和 temsirolimus 未观察到此类不良反应。3~4级HFSR表现为痛感强烈,皮肤功能丧失,但比较少见,舒尼替尼和索拉非尼发生率分别为5%和6%。

     发生1~2级HFSR的患者可继续采用原来用药剂量,同时采取一些必要的支持治疗,包括加强皮肤护理,避免继发感染,避免压力或摩擦,使用润肤霜或润滑剂,局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂,必要时使用抗真菌药或抗生素治疗。

     如果患者发生3~4级HFSR则需要停药,等毒性反应降低为1级后再恢复原用药剂量。
    2. 胃肠道毒性

     胃肠道症状可能发生于药物治疗的任何时间段,包括腹泻、恶心、呕吐、腹胀、疼痛等。药物相关的腹泻常表现为次数增加的稀便,而不是水样便,经过适当处理可有效控制。

     Ⅲ期临床研究结果显示,中度腹泻发生率舒尼替尼和索拉非尼分别为53%和43%,3~4级腹泻发生率分别为5%和2%(N Engl Med 2007, 356: 115)。服药期间患者应避免食用可加重腹泻的食物等。患者首次出现腹泻征兆时即应开始治疗,可采用洛哌丁胺和地芬诺酯,前者起始剂量为4 mg,随后每4小时2 mg,严重时起始剂量为4 mg,随后每2小时2 mg。
    3. 心血管毒性

     (1) 高血压

     2008年初Wu等发表了有关索拉非尼治疗时高血压发生率及相关危险因素的系统性分析结果。结果显示,索拉非尼引起的高血压总发生率为23.4%(16.0%~42.6%),3~4级高血压发生率为5.7%(2.1%~30.7%)。

     与对照组比较,索拉非尼高血压发生风险增加6.11倍(P<.0001)。肾癌与非肾癌患者用索拉非尼后高血压发生率无显著差异,提示并非肾切除和肾功能异常因素所致。研究者同时指出,所有VEGF抑制剂均可能引起血压升高,舒尼替尼高血压发生率为22.5%,与安慰剂相比高血压发生风险增加了3.9倍。(Lancet Oncol 2008, 9: 117)

     因此,在开始靶向药物治疗前6周,应每周对患者进行血压监测,一旦发现血压升高,可以采用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂和利尿剂等进行处理。目前可以总结的临床经验为:采用索拉非尼治疗后高血压多发生于用药后1~2周,一般伴随用药持续存在,常规抗高血压药物治疗后多可控制,发生难以控制的血压升高也可通过减少剂量或停药缓解。

     (2) 心脏毒性

     美国Chu等于2007年发表于Lancet的研究表明,在接受小分子、多靶点TKI抗肿瘤药物舒尼替尼治疗的无伴发心脏病的75例胃肠道间质瘤(GIST)患者中,8例(11%)发生心脏不良事件,其中6例(8%)患者在中位治疗33.6周后发展为NYHA 3~4级充血性心力衰竭。使用获批剂量的36例患者中分别有10例(28%)和7例(19%)患者左室射血分数(LVEF)下降超过10%和15%。该结果提示,临床医师应密切监测使用舒尼替尼治疗患者的心脏功能,一旦发生心脏不良事件,应立即调整剂量、停药或(和)开始心衰治疗[Lancet 2007, 370(9604): 2011]。

     该文引起医学界的极大关注和讨论,同期发表的评论指出,舒尼替尼引起心脏毒性的机制还不清楚,还需要更多的研究。存在冠脉疾病、严重心脏疾病和服用抗心律失常药物的患者在应用舒尼替尼时可能存在更高的心衰发生率,并可能发生心梗,因此需要密切的监控。

     2008年2月,斯坦福大学Melinda Telli等在美国临床肿瘤学会(ASCO)泌尿生殖高峰论坛(GCS)上报告,在斯坦福大学综合癌症中心接受舒尼替尼治疗的48例患者中,12.5%(6/48例)发展为有症状的3~4级心力衰竭,该中心研究结果高于既往的报道。

     比利时新近报告了1例因使用舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌而导致急性心衰的死亡病例。这一事件提示临床医师,在使用舒尼替尼治疗的过程中,其导致的心衰可能是致死性的,因此应定期监测患者的LVEF(Ann Oncol 2008, 19: 598)。

     Ⅲ期临床研究表明,索拉非尼的心肌缺血发生比率也较安慰剂高(2.9% 对0.4%),虽然其发生次数的绝对值都很低[索拉非尼组12例(2.9%)对安慰剂组2例(0.4%)],但在临床应用中也需要引起注意。
    4. 血液毒性

     不同靶向药物发生血液毒性的几率如表1所示,舒尼替尼血液毒性的发生率为60%~70%,3~4级中性粒细胞减少症舒尼替尼为12%,索拉非尼为5%。3~4级血小板减少症舒尼替尼为8%,索拉非尼为1%。3~4级中性粒细胞减少症和血小板减少症都需要采用紧急措施处理,因此在用药时需密切监控血液毒性,建议在每个使用周期的第14天进行血液学检查。舒尼替尼引起出血率为26%,索拉非尼为15%,3~4级出血少见。两药造成出血的机制尚不清楚,大多数的出血事件比较轻微,无需特殊处理。
    5. 甲状腺功能紊乱

     美国Wong等的研究结果显示,89例服用舒尼替尼治疗的患者接受了甲状腺功能测试(TFT)。在40例可接受评估的患者中,开始治疗5个月后,21例患者(53%)治疗期间促甲状腺素(TSH)水平升高(中位TSH为21.4 Mu/L)。鉴于此,研究者建议对接受舒尼替尼治疗的患者进行甲状腺功能监测。[Thyroid 2007,17(4): 351]

     Rini等对舒尼替尼治疗73例晚期肾癌患者的临床研究显示,85%的患者甲状腺功能检查结果异常,其中84%的患者出现甲减症状和(或)体征,17例患者接受甲状腺激素替代治疗,9例患者症状获得改善。(J Natl Cancer Inst 2007, 99: 81)

     类似的甲状腺不良反应也见于索拉非尼,但不常见,也很少需要甲状腺素替代治疗。
    6. 其他不良事件

     此外,在肿瘤靶向治疗中还可见到乏力、脂肪及淀粉酶增高、脱发和疼痛(口腔、腹部、 骨、 关节与肌肉)等不良反应,但通常较轻,无需特殊处理。
    小 结

     随着肿瘤靶向治疗药物的不断涌现,肾癌患者可选用的治疗方案也越来越多。然而在患者获得更多希望的同时,各种肿瘤靶向药物所带来的不良反应也逐渐成为临床上不得不面对和处理的问题。因此,临床医师在选择靶向药物时,既要考虑到疗效,也需要合理处理药物所带来的不良反应,以给患者带来最大临床获益。

    表1 舒尼替尼与索拉非尼血液毒性发生率

 所有级别3~4级不良反应舒尼替尼索拉非尼舒尼替尼索拉非尼中性粒细胞减少症(%)7218125血小板减少症(%)651281出血(%)2615<12贫血(%)714442淋巴细胞减少(%)60231213