脑胶质肉瘤是什么病？怎么治？

·胶质肉瘤（CNS Oncol. (2015) 4(3), 171–178 ISSN 2045-0907）是一种少见但侵袭性较高的肿瘤，成人及儿童均可罹患。通常被认为是高级别神经胶质瘤的变异类型。组织病理学上由浸润性神经胶质细胞及不典型的肉瘤样间质细胞构成。

·胶质肉瘤可分为原发性及继发性。原发性：之前无脑肿瘤病史。继发性：之前因胶质母细胞瘤接受过放射治疗。放疗诱导的胶质肉瘤：之前因非胶质瘤（室管膜瘤/白血病/垂体腺瘤等）行放疗后发生的。

影像学表现：可以表现为边界清楚的病变（脑膜瘤样），也可以表现为类似浸润性高级别胶质瘤（胶质母细胞瘤样）。

·胶质肉瘤的治疗策略：三联治疗（最大安全限度的切除序贯放射治疗及替莫唑胺为基础的化疗）。

·随着胶质肉瘤的分子特征逐步阐明，未来有望采用靶向治疗联合标准的局部治疗手段，提高胶质肉瘤的治疗效果。

组织学特征

·胶质肉瘤于1895年首次由Stroeb教授描述，是一种高级别脑原发肿瘤的变异   类型。目前认为组织学上胶质肉瘤是起源于独立的恶性克隆，组织部分源于神经胶质，剩余部分起源于临近内皮细胞的恶性转化。

·胶质肉瘤的分子学改变主要包括TP53 及PTEN 突变, 及p16 缺失。胶质肉瘤和胶质母细胞瘤的主要差异是前者的EGFR扩增频率很低。IDH-1及IDH-2突变见于大多数低级别胶质瘤及继发性胶质母细胞瘤，代表着预后较好，然而在胶质肉瘤中却少见。胶质肉瘤的几个特有的分子特征包括c-kit和B-RAF信号传导改变以，与上皮- 间充质转化（EMT）和转移潜能相关的基因表达，包括MMP-2和MMP-9，Twist和Slug。

·胶质肉瘤分为原发性、继发性。原发性：之前没有脑肿瘤病史。继发性：之前因胶质母细胞瘤接受过放射治疗。而

之前因非胶质瘤（室管膜瘤、白血病、垂体腺瘤等）行放疗后发生的胶质肉瘤称为放射诱导的胶质肉瘤。

·在组织学上，原发性和继发性胶质肉瘤中的肉瘤成分不同点表现为，前者主要为恶性纤维组织细胞瘤，骨肉瘤或纤维肉瘤特征，而后者仅具有纤维肉瘤特征。

流行病学及临床特征

·胶质肉瘤少见，仅占全部IV级胶质瘤的1–5% 。虽然大多数胶质肉瘤病例发病年龄在60至80岁，但在儿童中也有发病，中位年龄为11岁，在<3岁的发病率更高。

·无论年龄如何，胶质肉瘤男性的发病率均高于女性，成人男性与女性的比例为1.4-1.8：1，儿童为1.2：1。

·与胶质母一样，胶质肉瘤最常见的症状及体征都与颅内压增高相关。成人胶质肉瘤最常见的发病部位为额叶及颞叶。

·影像学表现：可以表现为脑膜瘤样，也可以表现为胶质母细胞瘤样。共有的特征是均有明显的瘤周水肿。脑膜瘤样的病变更容易手术切除。预后相对胶质母样更好（有报道中位生存期为16个月：9.6个月）

·

·A:胶质母细胞瘤样表现；B:脑膜瘤样表现

·与胶质母不同，胶质肉瘤可发生远处转移，最常转移至肺部和肝脏。其转移潜能主要取决于肉瘤成分。

·成人胶质肉瘤的中位生存期在4-11.5个月。儿童也仅为1年。婴幼儿患者一半患者能超过2年。

治疗

·同其他高级别胶质瘤一样，治疗为手术切除联合辅助放疗和/或      全身治疗。

·治疗基石为最大安全限度的切除。切除范围根据vis-à-vis术中印象评分和术后病理结果进行评估。

·回顾性研究显示术后放疗能提高患者生存。  虽然胶质肉瘤患者接受放射治疗似乎都有获益，但还是缺乏前瞻性数据来证实，关于放疗的剂量和靶区也仅仅是推测性的。

·化疗作为一种辅助治疗手段，进一步提高手术及放疗的疗效。

·针对胶质母的EORTC–NCIC 研究证实术后放疗同步TMZ及辅助TMZ化疗较单纯术后放疗生存期延长（14.6 vs12.1个月，p < 0.001）。

·回顾性研究显示胶质肉瘤患者联合替莫唑胺化疗有生存获益。

·MGMT甲基化的胶质肉瘤患者生存时间较未甲基化者长，但未达到统计学标准，主要原因可能是病例数较少。

·因发现了不同于经典胶质母的分子特征，下一步有望研发针对胶质肉瘤的特异性靶点的药物，例如MMP，B-RAF和/或c-kit，以提高目前三联治疗的疗效。

·目前缺乏关于胶质肉瘤的治疗指南，仅参考胶质母：手术切除联合放疗及替莫唑胺。然而目前尚不清楚胶质肉瘤患者是否从替莫唑胺（TMZ）治疗中获益，以及O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化是否至关重要。Sebastian Adeberg等回顾性（J Neurooncol
DOI 10.1007/s11060-016-2117-x ）评估了自替莫唑胺时代（2005年后）接受放射治疗的组织学证实的原发性胶质肉瘤患者37例，25例患者（67.6％）接受TMZ联合化放疗，12例（32.4％）接受单纯放射治疗。回顾性地明确分子标记，生存和相关性计算使用log-rank检验，单变量及多变量Cox比例风险比分析。所有病例均为异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）野生型，可评估病例中有33.3％（10/30）中存在MGMT启动子甲基化，86.7％（26/30）存在TERT启动子突变。与单纯放疗相比，TMZ治疗能显著提高OS（13.9vs9.9个月; p = 0.045），并且与MGMT启动子甲基化无关。通过调整潜在的混杂因素后，本研究的多变量分析证实了TMZ对OS的积极作用（p = 0.04）。总之，该研究表明TMZ同步放化疗提高了胶质肉瘤患者生存期，而与MGMT启动子甲基化状态无关。因此，可以根据胶质母细胞瘤的治疗指南来处理胶质肉瘤。低MGMT启动子甲基化及高TERT启动子突变不影响生存率。胶质肉瘤中TMZ的效应机制尚不完全清楚，值得进一步的临床、分子遗传和生物学评估。

替莫唑胺治疗的PFS曲线

替莫唑胺治疗的OS曲线

·虽然该研究结果令人鼓舞，但应考虑其中的一些局限性。首先，尽管作者校正了KPS，切除状态和分子标记等潜在混杂因素，治疗决策仍然由治疗放射肿瘤学家决定，并且可能存在潜在的选择偏倚。其次，辅助治疗周期数并未标准化，且没有考虑复发病例的治疗。第三，因为病例数较少，MGMT启动子甲基化对生存的影响应该谨慎解读。最后，另一个潜在的选择偏倚可能是替莫唑胺组接受全切除术的患者比例很高，即使切除状态与进展或生存无明显相关性。

·该研究研究的优势在于其长期随访的结果，虽然发病率低，该研究病例数相对较多。对所有患者进行病理学检查，并再次分析明确分子标志物，确保高水平的临床数据完整性。由于发病率较低，难以开展前瞻性研究。因此，值得进一步的开展分子遗传信息研究来明确分子标记物和生物学行为之间的关联，特别是与TMZ为基础的化疗和放射的疗效关系。

·Gary V. Walker 等报道：共有17名患者（37％）同时服用替莫唑胺（TMZ）和辅助治疗，2年OS为20.0％，而未接受替莫唑胺的患者OS为10.2％（p = 0.68）。2006 -2008年SEER数据库的2年OS率为24.2％，而2000-2003年为12.1％（p = 0.03），可能与放化疗方案的广泛应用有关。尽管没有达到统计学意义，但单中心应用TMZ治疗胶质肉瘤患者改善了OS。SEER数据库中，在TMZ时代诊断出的患者显示出OS提高，对于这种现象的解释需要进一步阐明。（J Neurooncol (2013) 112:83–89 DOI 10.1007/s11060-012-1029-7 ）。