肺孤立性小结节的诊断与治疗

人到中年，全身各器官的功能和免疫力在逐渐减退，有些人处于亚健康状态，由于生活习惯、职业、大气污染、吸烟、油烟、基因遗传、隐性感染等因素，使肺癌的发病率居高不下，成为危害人体健康的主要杀手之一。上海交通大学医学院附属瑞金医院胸外科邱维诚

由于科技的发展，国家对人民健康的重视和保健制度的不断完善，定期体检已成常规，因此每年有较多的肺小结节病变被查出，为早期诊断，早期治疗赢得了宝贵的时间，对于肺部发现的孤立小结节，被检出者很忧虑，医师也一时难下定论。根据有关文献资料统计和本人的临床经验，对肺部小结节的诊断和治疗作一粗浅的表述，以供参考。

根据北大人民医院胸外科王俊教授对390例肺孤立性结节手术结果分析，直径小于5mm，恶性占37%。5-10mm，恶性占45%；10-20mm，恶性占65%；20-30mm，恶性占80%，说明小于5mm的病灶大部分为良性病灶，直径＞20mm，则绝大部分为恶性病变。

病灶大小与名称：直径＜4mm，称粟粒样结节，5-9mm称微结节，10-20mm称肺小结节。

对体检中发现肺部有结节的，我们应作下列检查，以便明确诊断。

一、胸部CT

普查，一般用胸部X线平片，如有可疑病灶，可作痰找脱落细胞和胸部CT。有CT平扫及平扫+增强，高分辨率薄层CT，CT血管成像，CT仿真内镜等。CT增强扫描可显示增强结节及其边缘部分的微小血管结构，切薄层，做增强，测数据等来评估肺小结节的良恶性，主要从结节的外形、密度、边缘及钙化灶与周围关系等方面来了解肿块的性质。

良 性

恶 性

外形

圆形

分叶状，如土豆样，桑葚状等

密度

均匀

不均匀，小结节堆积，支气管形成的小管、小泡、小洞

边缘

光滑

有短毛刺，肿瘤血管增强及微小血管狭窄、扭曲、截断。近胸膜病灶有胸膜凹陷征或牵拽现象。

钙化容积

＞20%

＜20%

病灶增强前后值差

＜30Hu

30～50Hu

细支气管肺泡癌的CT主要表现是磨玻璃样结节（GGN），在CT上的病变部位肺密度模糊增加，在病灶内仍可见肺实质有血管及支气管影的磨玻璃样影（GGO），它由多种原因造成，如炎症，不典型腺瘤样增生、细支气管肺泡癌（BAC）、混合肺小腺癌等。部分伴有实性结节的为混合性磨玻璃影（GGN）,癌结节成分大于50%，可能为细支气管肺泡癌（BAC）,病理上属于原位癌，五年生存率可达100%。

不典型腺瘤样增生（AAH）是细支气管肺泡癌（BAC）腺癌的前驱性病变，病灶一般在5mm左右，很少大于10mm，手术标本30%为良性病变，70%为不典型腺瘤样增上（AAH）随着病灶的增大，增浓，实质化或有细颗粒堆积，50%会发展成细支气管肺泡癌，10%-25%会成为侵袭性腺癌。因此，磨玻璃样病变在随访中如有上述变化，应积极作进一步检查，以明确诊断。如随访中病灶缩小或变淡，则为炎性病变，一般1-3个月复查CT。

在高分辨率薄层增强CT扫描中，不同病理类型的肺小结节的表现也有区别：高分化腺癌表现为磨玻璃样密度，边缘模糊；中分化腺癌则为密度均匀的软组织结节，边界清晰；低分化腺癌、鳞癌、小细胞肿瘤为密度均匀而致密的结节，边缘有深分叶。如CT的纵膈窗内同时发现肺内和纵膈内有大于10mm的 淋巴结，则肺癌的可能性不能排除。

二、PET-CT

对那些疑似病例，病灶8mm-10mm之间的，建议作PET-CT（）。临床根据病灶内放射性浓聚到最高处的SUV最大值作为参考依据，肺内小结节，一般以SUV2.5作为良恶性鉴别的临界值 ，SUV＞2.5的倾向恶性可能性大。但支气管肺泡癌，类癌，含粘液成分高地肿瘤，高分化肿瘤及小病灶等可出现假阴性（即SUV＜2.5），但活动期炎症和感染，如结核、曲霉菌病，炎性假瘤，肉芽肿可出现假阳性。因此，SUV作为一个参考指标，需结合胸部CT等综合分析，如高度怀疑恶性的结节，建议作CT引导下肺穿刺细胞学检查，以明确诊断。PET-CT检查前应空腹，而且PET-CT不能取代脑MR检查和骨核素扫描成像检查。

三、CT引导下肺穿刺

一般适用于肺的外周结节。对恶性肿瘤的诊断：＜20mm的病灶，穿刺的成功率90%左右，大于20mm的病灶，穿刺成功率95%左右，穿刺从病灶中获取的组织，作细胞涂片和石蜡病理切片检查，如病灶中找到异型细胞或癌细胞，则可确诊为肺癌。但是如果病灶太小，或穿刺在坏死组织或正常的肺组织中，则可能出现假阴性结果，穿刺可有气胸，出血等并发症，术前应停服阿司匹林等抗凝药物一周左右。

四、纤维支气管镜检查

纤支镜是肺癌诊断和术前必不可少的检查，对肺小结节，如高度怀疑恶性可能，也可作此检查，纤支镜一般能进入亚段支气管。

纤支镜下肺癌的表现分为两大类：直接表现：外生性肿瘤，浸润性肿瘤，息肉样改变。间接表现：包括充血、水肿、狭窄。如镜下见到肿瘤，则可作病理学检查，如只有间接表现而无发现，可通过灌洗，并在灌洗液中寻找脱落细胞中的异形细胞。

五、支气管内超声下经支气管细针穿刺（EBUS-TBNA）或肺活检（TBUS-TBLB）。

EBUS主要用于探查纵膈淋巴结并导引针吸，活检紧靠支气管壁的淋巴结，通常认为淋巴结直径＞10mm，圆形，边界清晰，中心回声均匀，低回声是恶性肿瘤转移淋巴结；而直径小于10mm，边界模糊，中心回声不均，高回声的多为良性改变。

位于支气管旁的肺结节，也可通过EBUS-TBLB穿刺活检。

六、常用肿瘤标志物检测

标志物检测作为肺小结节诊断的参考及肺癌治疗后疗效的动态观察。

1、癌胚抗原（CEA）在非小细胞癌（NSCLC），早期较低，它与瘤体的大小密切相关，瘤体越大，CEA越高，腺癌较其他病理类型更高。正常值：吸烟0-5ng/ml，不吸烟0-2.5ng/ml。

2、神经元特异性烯醇化酶（NSE）在小细胞癌（SCLC）中NSE浓度升高，SCLC敏感度最高是NSE，与肿瘤分期正相关。正常值0-16ng/ml。

3、鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag）：NSCLC的部分病理类型可使其血清水平升高，正常值：0-1.5ng/ml。

4、细胞角蛋白19片段：CK19在肺癌中特异性较高而最为常用，正常值0-3.3ng/ml。在肾功能不全。肝硬化和慢阻肺患者中也会升高。

5、表皮生长因子受体（EGFR）在肺小结节术后确定为腺癌的患者中，作EGFR检测以便后续治疗。EGFR是酪氨酸跨膜蛋白受体，在肺癌中突变率为20%左右，以19外显子缺失和21外显子突变为主，在接受酪氨酸激酶抑制剂治疗组中，有EGFR突变比无突变者有更高的疗效和疾病的控制率。

6、K-ras基因：RAS基因是人体肿瘤中常见的致癌基因。正常时能调控细胞的生长路径，发生异常时，导致细胞持续生长，K-ras蛋白是EGFR传导通路中一个关键的下游调节因子，K-ras基因突变与NSCLC靶向治疗药物吉非替尼，尼罗替尼耐药有关，因此检测K-ras基因的突变可作为EGFR靶向治疗耐药性产生的重要指标。

七、胸腔镜下肺小结节病理学检查

经胸部CT，痰检，PET-CT，纤支镜检查，经皮肺穿刺等检查，如仍有未明确诊断者，可作胸腔镜下肺结节的病理学检查。在全麻双腔气管插管麻醉后，90°卧位，患侧在上，用胸腔镜微创技术，根据胸部CT定位，术中探查确定病灶部位，卵圆钳或肺叶钳夹住病灶，Endo-GIA直线切割缝合器，距肿块边缘50px以上，切除病灶及周围肺组织。有两点需要注意：1、切下的肺组织中一定包含有病灶；2、切下的肺组织边缘没有肿瘤，且距肿瘤有一定的距离。切下的病灶立刻送病理学检查。如冰冻切片报告为恶性或可疑恶性，进一步作肺叶切除和淋巴结清扫。如冰冻报告为良性病变，则仅作病灶切除。除小结节作活检外，对肺内及肺外淋巴结也应探查及送检。如果冰冻报告与石蜡报告不符，常有5%的误差，对于冰冻报告为良性而石蜡报告为恶性的，则需要在二周左右内作第二次手术，即作肺叶切除和淋巴结清扫术。如果第一次切除的范围足够大，切缘阴性，无淋巴结肿大和转移，且患者不能耐受或不接受第二次手术，则应密切观察随访，每3-4个月复查一次胸部CT，如出现复发或转移，则应作放疗或靶向治疗，也可作射频消融。

治疗

对于已经确诊肺癌或高度怀疑肺癌的肺小结节，应积极治疗。做到早发现，早治疗，以达到治愈的目的。肿瘤的治疗分局部和全身治疗。局部治疗包括手术，放疗。全身治疗包括化疗，靶向治疗等。

一、手术治疗

肺叶切除加系统淋巴结清扫是肺癌手术的标准术式，为了保留更多健康的肺组织，也有提倡作段叶切除的，尤其右下肺的背段和左上叶的舌段，对于高龄和肺功能不能耐受肺叶切除的患者，也有主张作楔形切除的。

根据肺癌手术治疗的临床路径，作好术前检查和准备，那些位于周围型的肺小结节肺癌，我科都采用胸腔镜微创技术，作肺叶切除加淋巴结清扫。由于胸腔镜有放大六倍的功能，因此手术视野比直视更清晰，微创技术使手术创伤小，痛苦少，恢复快 ，从前作肺叶切除需要在胸壁上作一个15-500px的切口 ，现在只需要作一个125px的小切口和37.5px的观察孔和辅助操作孔。

手术切除范围遵从两个最大原则，即最大限度切除肿瘤和最大限度保留健康肺组织。

肺癌手术根据彻底程度和性质，分为完全切除，不完全切除，不确定切除和剖胸探查四种，对于肺小结节手术，我们尽量应做到完全切除，要求所有的切缘包括支气管、动脉、静脉、支气管周围组织和肿瘤附近组织均无肿瘤残留，系统清扫淋巴结，包括肺内3组，纵膈3组，最高淋巴结必须切除且镜下阴性。也有小病灶大转移的，包括淋巴结转移和血行转移，则无法做到完全切除。手术适应症遵循无瘤原则：即保护切口，避免挤压肿瘤，先处理肺静脉再处理肺动脉。

总之，手术医师在术前应详细了解病史和检查资料，有无合并症，如老慢支，肺气肿、糖尿病、冠心病等，有无服用抗凝剂，如阿司匹林，制定合适的手术方案，严格遵循手术原则，术后加强观察和积极治疗，使患者早日康复。

二、化疗

除完全切除的IA期肺癌外，其他分期的肺癌在术后建议4-6个周期的辅助化疗，根据病理类型，选用不同的化疗方案。

化疗药物种类繁多，分为细胞周期特异性药物和非细胞周期特异性药物。前者主要对增殖细胞中S和M期的细胞有杀灭作用。作用于S期的有：培美曲塞、伊立替康、5-Fu、吉西他宾、柘朴替康等。作用于M期的有：紫杉醇、多西他赛、长春瑞宾等。非细胞周期依赖性药物：对各期细胞，包括非增殖的G0期细胞有杀灭作用，如异环磷酰胺（IFO）、烷化剂、铂类化合物、表阿霉素等。

非小细胞癌一般选用顺铂（DDP），长春瑞宾（NVB），吉西他宾、紫杉醇、多西他赛等，其中肺腺癌等非鳞状细胞癌患者，选用培美曲塞有较好的疗效。

小细胞癌选用：鬼臼乙叉苷（VP-16）、替尼泊甙（VM26）、异环磷酰胺（IFO）、伊立替康（CPT-11）、柘朴替康（和美新）顺铂（DDP）等

化疗必须在医师指导下进行，化疗有一定的副作用，一般在停药后会缓解，化疗前应检测血常规，肝肾功能和肿瘤标志物。

三、靶向治疗

术后病理为腺癌的患者，应作EGFR检测，如有突变者，可用靶向药物治疗，靶向药物主要有：易瑞沙（吉非替尼），特罗凯（尼洛替尼），凯美纳等。它们是受体细胞内区的表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂，（EGFR-TKis）抑制EGFR酪氨酸酶磷酸化，从而阻断肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞生长，转移和血管生长。促进肿瘤细胞凋亡。

常用量：易瑞沙250 mg/d，特罗凯150mg/d，口服。

一般不主张靶向药物与化疗药物同时应用。因为厄洛替尼等诱导细胞停止在G1期，而许多化疗药物的作用在细胞周期的M期和S期，因此两类药物同时使用会产生拮抗作用。但可以在化疗以后再序贯应用靶向药物，对那些不能承受化疗的腺癌患者，有EGFR突变者也可一线应用靶向治疗。

肺部孤立性小结节的诊断是一个难题，体检中一旦发现肺部有小结节，就应找有经验的专科医生作进一步的检查和分析，如恶性可能性大，应选择胸腔镜和微创术后根据病理分型和分期，做相应的后续治疗和定期复查。