癫痫发作及抗癫痫药物对妇女妊娠的影响

癫痫能导致患者月经周期紊乱、无排卵性月经周期以及性激素分泌异常等。而服用丙戊酸钠等药物的患者多囊卵巢综合症的发生率也明显增高。这些都有可能导致患者不孕。口服避孕药物避孕失败也是值得关注的问题，如果口服避孕药物，同时服用有肝酶诱导作用的抗癫痫药物，避孕药物要注意加量，应该尽力避免非计划怀孕，它可以对患者产生很多不利影响。另外育龄女性癫痫患者也存在抑郁和生活质量的改变。患者精神状态的改变是否会对妊娠以及后代产生不利影响目前还不是很清楚。癫痫发作及抗癫痫药物应用还对后代产生很多不利影响。四川大学华西医院神经内科杨天华

1  妊娠对癫痫发作频率的影响妊娠期癫痫发作频率可能发生改变，有综述[23]报道大约15－37％的患者癫痫发作增加，13－25％发作减少，而50－80％患者没有明显变化。癫痫发作增加多与孕妇血药浓度低于治疗水平有关。Krishnamurthy et al [24]观察了23例患者，她们都接受苯巴比妥、苯妥英钠或卡马西平单药治疗，其中有一半的患者在血药浓度低于治疗水平时经历了癫痫发作。这也显示了监测血药浓度的重要性，根据血药浓度及癫痫控制情况调整药物剂量。另外妊娠期患者生理和心理因素的改变以及服药依从性差也可能与此有关。在分娩或分娩后24小时内只有1－2％的患者有癫痫发作，产褥期压力和劳累等增加发作的风险性，特别是少年型肌阵挛发作的患[25]，因此患者及家属应该尽力避免这些情形。÷

2  母亲癫痫发作对胎儿的影响孕期癫痫发作会对胎儿及母体产生不利影响，大发作时尤为严重。强直阵挛发作能导致一过性的乳酸酸中毒，这可以导致胎儿心率减慢；而且还能影响到患者血压和血流，但这对胎儿的影响目前还不清楚。癫痫持续状态的危害更为严重，有报道在孕期发生癫痫持续状态的胎儿死亡率达50％，母体达30%[26] 。生产时大发作能导致胎儿窒息，而复杂部分性发作导致产妇不能很好的配合生产。有报道孕期痫性发作可能影响后代的精神运动性发[27]。这方面的资料目前不多，但普遍认为在孕期应该尽量避免痫性发作尤其是大发作。

3．抗癫痫药物对妊娠胎儿的影响    (1)．抗癫痫药物的致畸性在所有的孕妇中大约有1％是癫痫患者，孕期服用抗癫痫药物使发生畸形的风险性明显增高。最常见的畸形主要有唇或腭裂，心脏缺陷，神经管发育缺陷，及泌尿生殖系统缺陷等。一些研究发现未接受药物治疗的患者后代畸形率并未增[28]，这提示严重的畸形与抗癫痫药物的高度相关性，因而药物的致畸性值得关注。但现在的试验多为小样本单中心，而且报道的结果也不尽一致，还缺乏大样本系统性研究，尤其是关于新型抗癫痫药物，不过目前的妊娠登记在不久的将来可能为此提供有用的信息。最近Wide,-K[29]等在瑞典进行了一个全国性的调查研究发现，在1256例单药治疗的患者中后代发育异常的比率为5.4％，比当地总水平略高，而单用丙戊酸钠高达9.7％，卡马西平4.0％。目前妊娠登记机构主要有NAREP（The North American AED Pregnancy Registry）, the United Kingdom Epilepsy and Pregnancy Registry和EURAP等。EURAP [30]的最近研究结果显示，在2238例预期怀孕的患者中有126例患者后代有异常（6％），包括13例人工流产，2例死产，2例先天畸形导致的围产期死亡；其中90例异常与单药治疗相关（5%），36例与联合用药相关（8.3％）。NAREP和英格兰登记中心已经发表了部分前期研究结果，前者[31]最近报道孕期单用苯巴比妥钠的77例中有5例有先天异常，发生率在6.5％与当地普通人群的1.62％有明显增高。后者[32]报道单药治疗的主要畸形率卡马西平为2.3％(=700),丙戊酸钠为5.9%(n=572)而拉默三嗪为2.3%(n=390)。上述两个较大规模的研究均表明丙戊酸钠的致畸性相对较大。但目前大部分研究并没有充分考虑致畸可能的影响因素，例如癫痫发作的类型，发作的频率，婴儿出生缺陷的家族史等。在新一代抗癫痫药物中, Meischenguiser,-R[33]等进行了一个多中心临床试验观察114例癫痫孕妇，16例新生儿有先天性异常。其中55例孕妇接受奥卡西平单药或联合治疗，只有一例有异常，而且是和苯巴比妥联合治疗的。最近[34]拉默三嗪妊娠登记的200例单药治疗患者中，发生先天异常的为4例，致畸率为2.0％，在整个孕期用加巴喷丁的单药治疗研究中也未发现患者后代有出生缺陷。国际拉莫三嗪妊娠登记的334例患者在孕期的前三个月接受拉莫三嗪单药或联合治疗，接受单药治疗的168例患者中有3例主要出生缺陷（1.8％）联合药物包括丙戊酸钠的50例中有5例存在主要出生缺陷(10%)，而未与丙戊酸钠联合治疗的116例中有5例（4.3%）[35]。尽管不能得出明确的结论，但上述研究提示示奥卡西平，拉默三嗪以及加巴喷丁等新一代抗癫痫药物的致畸率可能相对较低。在先天异常的报道中，并没有发现某种药物与特定的异常类型相关，但口面裂和先天性心脏缺陷更多见于苯妥英钠和苯巴比妥治疗的患者[36]；丙戊酸钠治疗患者后代约1－2％发生神经管缺陷[37]，而卡马西平约0.5-1％[38]，均高于其他药物。药物致畸的剂量相关性并不明显，只有丙戊酸钠在每天剂量超过1g时才会风险增加[39]。但药物联合治疗却有明显相关性，在孕期由多药改为单药治疗可以减低严重畸形的发生率[40]。(2) 抗癫痫药物致畸的机制在癫痫药物致畸的动物模型研究中，多种异常表现如结构缺陷，发育迟缓等的模型已经建立，不同的药物会有不同的出生缺陷，这可能说明多种致畸机制的存在。只有搞清了药物致畸的机制，才能有的放矢的治疗。但目前致畸机制说法不一。一种观点认为致畸作用与抗癫痫药物干扰叶酸代谢有关。在动物研究中，缺乏叶酸喂养导致动物后代的畸形发生增加。在人类围孕期额外补充叶酸能减低神经管发育缺陷，而且还可以减少高危人群的再发率[41 ,42]。尽管苯妥英钠和苯巴比妥比丙戊酸钠和卡马西平对叶酸水平影响明显，但他们与神经管发育缺陷的相关性却要小，这可能与叶酸代谢相关的遗传因素有关。近年另一种观点认为这与抗癫痫药物代谢的毒性中间产物有关[43]。苯妥英钠 、卡马西平等药物氧化代谢的中间产物是毒性的环氧化物，这类物质活性很高，可以与胚胎的胎儿大分子结合进而产生致畸作用。环氧化物在环氧化物水化酶的作用下降解，如果产生的速度大于降解的速度那么便可以在体内蓄积，而抗癫痫药物可能影响这种平衡，尤其是卡马西平苯巴比妥和丙戊酸钠联合治疗时，畸形发生率明显增[44]。有些药物缺少形成环氧化物的前体，这类药物的致畸性可能与药物中间代谢产物自由基共氧化作用形成的氧化压力有关。目前的一种观点认为卡马西平苯妥英钠苯巴比妥等药物致畸性与其在胚胎发育的特定时期致使胎儿心率失常有[45]。抗癫痫药物可以影响胎儿心脏导致胎儿缺氧进而引起组织损伤。在缺氧的试验研究中可以产生多种典型的畸形，如口面裂，心脏缺陷，发育迟缓等。抗癫痫药物的致畸机制可能涉及多个方面，目前还不清楚，有待于进一步研究。(3)．抗癫痫药物对后代精神智能发育的影响近几年人们注意到抗癫痫药物不仅和胎儿出生缺陷相关，还可能影响胎儿出生后的精神运动性发育。近来一个回顾性问卷调查[46]显示孕期接受丙戊酸钠治疗的患者比接受卡马西平的患者后代更易发生学习障碍。Parisi,-P;[47]等在爱尔兰进行了一个前瞻性的研究，通过在胎儿出生后的30个月内不同时期分别评定运动功能、传统神经检查以及Brunet-Lezine (B-L)评分等，发现孕期服用抗癫痫药物的孕妇后代存在精神运动性发育迟滞。另外调查[48]发现单用卡马西平且其孕妇血药浓度在推荐的范围之内不会损伤后代的智力发育，但孕期联合药物治疗或用丙戊酸钠治疗与言语功能减低明显相关。Takayuki Hirano,等前瞻性调查了71位母亲为癫痫患者的儿童，发现母亲在怀孕期服用大剂量抗癫痫药物或发生过痫性发作以及出生时头围小的儿童，在1.5岁时，其运动或语言或两者能力的发育指数受到影响，而在后来发育指数与儿童的生活环境及父母的养育更为相[49]。目前这方面研究还不多，因此有待于进一步的研究证实。

4  孕期抗癫痫药物的药代动力学孕期癫痫药物治疗的目标是用最低的药物剂量和血药浓度来控制癫痫发作，以避免癫痫发作和药物对患者和胎儿的影响。妊娠相关药物代谢改变能影响癫痫控制。大多数第一代抗癫痫药物在孕期血药浓度减低，而在分娩后一两个月则回升到孕前水平。这可能与药物结合血浆蛋白减少或者药物代谢清除加快有关。在妊娠末期，苯巴比妥的血浆总浓度和游离浓度下降达50％[50]。卡马西平总浓度减低不明显，但游离血浆浓度却很明显；而苯妥英钠总浓度减低达40%,游离血药浓度却变化轻微；丙戊酸钠变化类似于苯妥英钠[50 ,51]。因而，对于高蛋白结合的药物如丙戊酸钠苯妥英钠等，总血浆药物浓度降低并不能完全预测药效。关于新一代抗癫痫药物在孕期药代动力学变化的报道较少。Ohman I等报道了拉莫三嗪在妊娠后期总血药浓度明显减低，一般在产褥期恢复正[52]。同时应该注意到药物代谢的个体差异，有些药物在某些病人血药浓度变化明显，而在其他人则变化轻微。因而建议孕期监测血药浓度，尤其是在怀孕之前癫痫控制良好时获得药物血药水平以作为孕期比较的基线。蛋白结合率较高的抗癫痫药物最好监测游离血药浓度。

5   癫痫患者孕期及分娩期并发症癫痫患者妊娠并发症的风险增加，其因素是多方面的，包括经济社会因素，遗传因素，药物治疗以及癫痫发作本身等。有报道癫痫患者先兆子痫发生率是普通人群的两倍，但也有没有差别的报[53, 54]。引产及器械辅助分娩在癫痫患者中更为常见，这可能与患者害怕癫痫发作以及产科医生不熟悉这种情况有关，而不仅仅是产科并发症增多导致[54]。自发流产的发生率是很难确切估计的，也可能没有变化。但围产期胎儿死亡率是正常人群的2－3倍[53]，目前其原因还不清楚。因而癫痫患者妊娠分娩最好咨询熟悉癫痫相关问题的产科医生，而且分娩最好在条件具备的产科病房。

6   孕期癫痫的控制妊娠期癫痫包括两个方面问题：一是癫痫妇女妊娠；二是妊娠期第一次癫痫发作的妇女。大部分患者孕期不会有癫痫发作。但在妊娠的某个阶段仍有癫痫发作频率的增加。有报道在生产及产后24小时大发作的频率为1－2％，比孕期平均大发作频率高约9%[55]。癫痫持续状态孕期发作频率并未见增加。另外没有接受癫痫妊娠咨询的患者容易出现癫痫控制不良。对于初次发作的患者应该按照一般的处理原则处理，但应该注意在孕期后20个周出现的发作，要考虑到子痫，卒中和脑静脉血栓形成也应该注意。，如果再发的可能性较小，那么在孕期前三个月可以考虑不用药。