发现抗癌药物可抑制促炎介质而预防败血症导致的器官衰竭

发现抗癌药物可抑制促炎介质而预防败血症导致的器官衰竭

败血症是一种严重的疾病，由对感染的强烈性免疫反应引起。如果不迅速有效地治疗，它会导致器官衰竭和死亡。

IGC进行的研究表明，这些药物可以控制炎症，使其成为脓毒症的潜在治疗方法。

败血症是人体对感染的极端反应，每年夺去1100万人的生命。简单地消除感染源不足以在严重感染中幸存下来，减轻感染和对器官的免疫反应造成的伤害也至关重要。

IGC的先天免疫和炎症研究小组专注于这第二个方面，这仍然不是脓毒症治疗干预的一部分。

一种潜在的解决方案可能来自癌症治疗中常用的一类药物：蒽环类药物。该研究小组此前表明，这些药物可以在不影响感染本身的情况下预防败血症小鼠的器官衰竭。

这引发了德国的一项临床试验，以确定使用蒽环类药物是否可以改善败血症的结果并降低患者的死亡风险。

然而，为了充分利用这些药物，有必要了解它们是如何对感染产生耐受性的。

为了探索这一点，研究人员在小鼠的免疫系统细胞中测试了不同的蒽环类药物。

结果令人惊讶：这些抗癌药物在低剂量使用时限制了细胞产生的促炎介质的水平。当研究人员用这些药物治疗患有败血症的小鼠时，这种效果得以维持。

下一个挑战是了解这些药物是如何控制炎症的。

研究者指出：

我们发现蒽环类药物控制免疫系统细胞中的相关炎症基因。通过与细胞的DNA形成复合物，这些药物避免了与驱动这些基因表达的因子结合。因此，细胞产生更少的炎症分子。

这种新机制特别重要，因为它没有在化疗中使用高剂量这些化合物引起的副作用。

研究者还指出：

通过这项工作，我们发现了一种可能的新解决方案，可以更有效地治疗由过度炎症引起的疾病，如败血症和类风湿性关节炎。

鉴于这些药物已经被批准用于临床，将它们重新用于新的治疗方法将比从头开始要容易得多。

本研究中描述的基因表达的调节和炎症的限制也可能有助于蒽环类药物在癌症治疗中的有效性，这在以前尚未被认识到。

这项研究是由Gulbenkian de Ciência研究所与几个国家和国际机构合作开发的，特别是葡萄牙的分子医学研究所(IMM)，德国的结构生物学研究所和欧洲分子生物学实验室(EMBL)，以及荷兰的莱顿大学医学中心。

该研究由欧盟委员会 Horizon 2020和Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT)资助。

附：原研究背景信息

在包括巨噬细胞在内的先天免疫细胞中，通过专门的种系编码模式识别受体识别微生物相关分子模式和非微生物分子激活了大量促炎基因的转录。核因子κB (NF-κB)转录因子家族包括p65/RelA、RelB、c-Rel、p100和p105，在调节炎症基因诱导和预防细胞毒性方面发挥着重要作用。

NF-κB家族中最丰富的成员RelA通过抑制蛋白IκBα保留在细胞质中。在多种刺激下，IκBα磷酸化和随后的蛋白酶体降解释放RelA进行核易位和DNA结合。RelA依赖性IκBα再合成是RelA核清除和NF-κ b依赖性转录及时终止所必需的。NF-κB的持续活性可以使炎症持续存在，并有助于许多慢性疾病的发病机制。

蒽环类药物，主要是阿霉素，几十年来一直被用于治疗各种癌症。这些抗癌药物靶向拓扑异构酶II (TopoII)，从而诱导DNA损伤，包括DNA双链断裂。通过蒽环类药物稳定短暂的TopoII-DNA复合物，激活DNA损伤反应(DDR)，并最终通过凋亡导致衰老或程序性细胞死亡。其他具有潜在临床影响的蒽环类生物活性包括DNA嵌入、解旋酶抑制和自由基形成。最近，蒽环类药物被证明能从离散的染色体区域驱逐组蛋白，并以不依赖TopoII的方式促进细胞凋亡。

该研究团队之前已经证明了蒽环类药物在体内诱导对感染的耐受性。在败血症的小鼠模型中，低剂量的蒽环类药物，如表柔比星，可导致较轻的疾病，并独立于循环和器官病原体负荷降低死亡率。他们进一步发现ATM(共济失调毛细血管扩张突变基因)，一个主DNA损伤传感器，是表柔比星介导的疾病耐受性所必需的。在乳腺癌细胞中，表柔比星已经被发现可以激活ATM。除了在DDR中的作用外，ATM还参与了与NF-κB交叉的复杂信号通路网络。表柔比星治疗的脓毒症动物的一个主要发现是细胞因子分泌的强烈抑制，该研究团队也在单核细胞系THP-1受到促炎刺激后观察到这一点。蒽环类药物限制细胞因子产生的机制仍未被研究，但最近的一份报告在人类巨噬细胞中重现了这一发现。在这里，该团队研究了低剂量的蒽环类药物如何调节原代小鼠巨噬细胞的促炎转录程序，并探寻蒽环类药物的DNA损伤活性是否需要细胞因子和其他促炎介质的转录下调。

蒽环类药物独立于ATM调节骨髓来源巨噬细胞在大肠杆菌攻击后的细胞因子分泌。