低分子肝素的非抗凝作用研究进展

自20世纪70年代低分子肝素（LMWH）发明以来，由于其具有优于普通肝素的良好的抗血栓作用和较低的抗凝血作用，在临床抗凝治疗中得到广泛的应用并取得了良好的效果。但是，对于肝素在非抗凝方面的作用，却鲜为人知。本文仅就LMWH在非抗凝作用方面的部分进展予以综述，供读者参考。首都医科大学附属北京世纪坛医院血液内科吴学宾

1、  在产科及妊娠方面的作用

选择有正常月经周期、身体健康、无子宫腺肌病和子宫内膜异位症良性子宫脱垂或子宫肌瘤患者行子宫切除取子宫内膜组织样本，将子宫内膜间质细胞与黄体酮和17β雌二醇共同进行培养蜕膜，同时分别加入人凝血酶、人FXa、普通肝素（UFH）、硫酸葡聚糖、及4种不同商品的LMWH进行培养，用ELISA方法在第3天检测胰岛素样生长因子（IGF-I），第12天检测重组人胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP-1）和催乳素（PRL）浓度，结果发现，凝血酶和FXa与单用激素刺激相比，明显增加了IGF-I的分泌，硫酸葡聚糖和肝素同样可以刺激IGF-I和PRL而抑制IGFBP-1，表明肝素对子宫内膜间质细胞的作用是不依赖其抗凝作用而独立的，UFH和不同商品的LMWH比较也具有相同的作用，只不过LMWH的作用略低于UFH，且IGF-I的分泌与肝素呈剂量依赖效益，有趣的是，这种剂量依赖性即使是在超生理剂量的肝素下，其IGF-I的分泌也是一个常数，这表明肝素对人子宫内膜的作用是一个直接的效益而不是通过交互分子形成复合物发挥生理效应的[1]。

Noble等[2]分别对照观察25例用LMWH和25例用UFH并加用小剂量阿斯匹林治疗抗心磷脂抗体综合征（ASP）伴妊娠妇女，结果发现，LMWH组流产率为14%，UFH组为20%，表明LMWH和UFH在预防ASP妊娠患者流产方面具有相同的作用；经典的补体通道和激素免疫系统相关，研究发现[3]，在LMWH和C1亚单位C1q之间具有介导作用，要比起始时对抗X因子活性4倍增高，结果显示LMWH和C1q之间的介导作用不但具有独立的作用而且也具有独立的抗炎和防止流产的作用。但是Berker等[4]将连续两次卵泡内单精子注射-胚胎移植术（intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer ，ICSI-ET)失败的患者分为2组，一组以LMWH治疗，可供分析病例104例，另一组为对照组，可供分析病例为103例。LMWH治疗在胚胎植入后12到14天，妊娠试验阳性则持续使用到妊娠第12周，如果阴性则停止治疗。结果发现，LMWH组其临床妊娠率（CPR）、活产率（LBR）、着床率和多胎率分别为34.6%、30.7%、22.6%和41.6%，对照组则分别为33.9%、29.1%、21.1%和42.8%，两组比较没有显著差别。而对于3次及以上植入失败（RIF）患者的CPR、LBR、着床率和多胎率在LMWH组（n=48）对照组(n=43)分别为35.4%、31.2%、21.1%、23.5%和27.9%、23.2%、15.8%、25.0%，虽然比值较高，但仍然无统计学意义。这项研究否认了LMWH在多次RIF患者的治疗效益。

将72例均有严重的妊娠并发症和胎盘血管病变患者进行回顾性对照研究[5]，实验组即LMWH组32例和对照组非LMWH组40例，结果显示，LMWH组严重的先兆子痫、胎儿生长限制（FGR）、大于20周的胎死率、胎盘早剥的发生率以及总体不良结果分别为3.13%、6.25%、0%、0%和9.4%；对照组则分别为20%、22.5%、2.5%、15%和60%，除FGR和大于20周胎死率外，其他结果均具有显著的区别。这些结果提示，用LMWH治疗的妊娠妇女，可以有效地减低严重的胎盘早剥和先兆子痫的风险。先兆子痫与胎盘蛋白13（PP13）具有相关性，PP13是β半乳糖苷结合的S型半乳糖凝集素家族成员之一，只在高级灵长类动物的胎盘组织表达，且仅存在于绒毛膜滋养层的多核合体滋养细胞中，PP13表达并释放到绒毛间隙而进入母体血液循环。正常妊娠从开始到妊娠后期，PP13的血清浓度是增高的，而当孕妇出现先兆子痫开始时，其PP13在第一孕期低于正常，随后，当临床症状进展时，PP13又高于正常，这种现象在妊娠中期交替发生。但Grimpel等的研究结果表明LMWH与PP13无相关性[6]。

2、 对肿瘤及肿瘤转移的作用

荟萃分析[7]29位作者进行的38项关于肝素/低分子肝素对癌细胞肺转移影响的实验，38项实验包括将人、兔或鼠的乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌、肺癌、鳞状细胞癌和骨肉瘤等肿瘤细胞注射入小鼠体内，再将不同剂量UFH/LMWH在肿瘤细胞注入前24小时至后24小时的不同时间内予以静脉、皮下或腹腔注射，观察肝素对癌细胞肺转移的影响，结果显示38项55组试验中，仅有6项8组实验无影响，其余32项42组实验均显示肝素降低了癌细胞的肺转移作用，而且其作用呈时间和剂量依赖关系[7]。进一步的研究证实肝素抗癌转移的生物学机制与抑制肝素酶、阻断P-和L-选择素介导的细胞黏附作用以及抑制血管增生有关。P-选择素主要大范围地结合肝素硫酸和肝素片段，而L-选择素可能需要和更特定的序列相识别，虽然在粘蛋白样分子上结合的唾液酸路易斯X模式（Sialyl-Lewis X motif）被认为是选择素之间的一个共享配体（shared ligand），但其交互作用却十分微弱，这个结果提示肝素-选择素交互作用的机制涉及积聚阴离子补丁（clustered anionic patch）而不是线性的寡聚糖序列（a linear-defined oligosaccharide）[8]。此外，LMWH还可以干扰整合素α4β1(VLA-4)与VCAM-1的交互作用并抑制VLA-4的交互作用，通过血小板整合素αIIbβ3介导而抑制黑色素瘤细胞-血小板之间的交互作用，抑制凝血酶依赖的蛋白酶激活受体1（PAR1）的活性，从而进一步抑制血小板和内皮细胞活性以及L-和P-选择素介导的细胞-细胞间的粘附作用。CD24作为P-选择素的配体，也参与肿瘤的转移，LMWH抑制P-选择素/CD24之间的交互作用，以防止血小板对肿瘤细胞的黏附作用[8]。

同样，在研究LMWH对肿瘤转移的影响时[9]，将肺癌细胞通过小鼠尾静脉注入小鼠体内，制成肿瘤转移的动物模型，并将其分为对照组、多配体聚糖组、LMWH组和LMWH+多配体聚糖组，实验14天后，将小鼠处死，解剖其肺组织，观察肺肿瘤灶的形成，结果发现，对照组和多配体聚糖组的肺肿瘤灶的形成明显高于LMWH组和LMWH+多配体聚糖组，表明LMWH有抑制肺癌细胞转移的作用，其机制可能和内皮细胞多糖有关，由于肝素多糖的硫酸乙酰肝素链导致了实验性肿瘤转移的下降，另外，LMWH通过竞争性地与肝素酶或透明质酸酶结合，保护了这些酶对于血管内皮及其屏障功能的损害，从而抑制了肿瘤的转移。另外，将黑色素瘤和胰腺癌瘤细胞混合培养后注入仓鼠体内生长，形成瘤块后再植入大鼠皮下制成动物模型，共46只大鼠，其中23只皮下注射LMWH200IU，另一组23只为对照，10天后分别观察其微血管的数量（N）和长度（L）、血管面积分数（AF）、红细胞速度（V）、微血管密度（MVD）、血管分形维度和血管周细胞覆盖指数（PCI），结果发现，对照组的N、L和AF均有显著增生，而LMWH组N、L无明显变化，AF显著减少；两组的V在初始阶段是增加的，但是LMWH组随时间推移会出现一个早期的下降；MVD和血管分形维度是显著的减少，而PCI却明显增高。提示LMWH可以抑制肿瘤的血管增殖导致微血管的正常化[10]。

然而，Vivarelli等[11]对229例肝硬化并发肝癌患者行小肝叶切除术，一组157例病人用LMWH预防血栓形成治疗，另一组72例病人未用LMWH治疗，结果显示，与使用LMWH组比较，在未用LMWH组，模型终末期肝病积分（model for end-stage liver disease ，MELD）和手术期平均血浆输注量均明显增高，而血小板计数、食管静脉曲张的发生率却显著降低，通过对静脉血栓和出血并发症的多因素分析发现，只有食管静脉曲张具有高出血的危险风险，而两组病人的血栓性危险因素如体重指数（BMI）、糖尿病和心血管疾病的发生以及出血性疾病的发生均无显著差别。因此，作者认为，除非有大宗病例研究得出的临床指南性的标准，否则，对于具有这类高出血危险病人在外科手术时是否有必要预防性使用LMWH，需要慎重。

3、  对血管增殖与血管内皮的作用

血管内皮生长因子（VEGF）在胚胎期的血管生成和新生以及成人的新生血管生成方面具有极为关键的作用，天然的VEGF抑制剂如可溶性VEGF捕获受体Flt1（soluble VEGF-trapping receptor Flt1，sFlt1)sFlt1参与了VEGF的调控作用，无论是VEGF降低还是sFlt1升高，都会涉及到临床上某些疾病如先兆子痫的病理生理过程。硫酸乙酰肝素（HS）蛋白多糖可以结合sFlt1分泌细胞，sFlt1各亚型是极好的肝素结合剂，这种强力的与肝素结合的能力可能影响其生物活性。sFlt1的主要分泌场所是主动脉弓和胎盘绒毛膜细胞。Yagel等[12]用LMWH预防孕妇凝血功能障碍的风险，发现应用LMWH孕妇血清sFlt1的水平要明显高于未用LMWH孕妇，但有趣的是，使用LMWH孕妇，其VEGF水平也有比sFlt1 2-4倍的升高，表明机体具有保障VEGF/sFlt1比值的生理反应。进一步的研究[12]发现，HS与sFlt1结合，形成sFlt1-HS复合物，沉积在胎盘组织，当加入肝素酶时，由于肝素酶对HS链的剪切，使sFlt1从胎盘中释放增加。比较未妊娠的野生型小鼠与过表达肝素酶转基因小鼠（HTG），发现HTG小鼠血清sFlt1水平要比野生型小鼠超过2倍增高；妊娠的野生型HTG小鼠其差别更为显著，且随妊娠晚期呈指数性增高。当肝素酶在胎盘绒毛细胞被中和后，sFlt1与对照组比较其分泌降低35%。这些研究结果表明LMWH具有增加sFtl1从而抑制VEGF的作用。Norrby等[13]分别用单用LMWH、表阿霉素和两药联合处理大鼠，并测量其平均微血管扩展空间（VA）、微血管长度（MVL）和总的微血管长度（TMVL，VA X MVL）以观察药物对肿瘤血管增殖的作用，结果发现，LMWH单用对血管增殖的刺激作用与剂量呈反相关，表阿霉素对血管增殖无有意义的作用，而LMWH加表阿霉素对血管增殖具有显著的抑制作用。这个结果表明，LMWH在活体条件下具有促进血管形成的效用，而LMWH联合表阿霉素却可显著地抑制血管增生，提示活体条件下血管抑制作用是一个药物的复合效益。Park等[14]将LMWH与脱氧胆酸（DOCA）进行共轭交联形成LMWH衍生物LHD，根据LMWH与DOCA的配比比例不同，依次递增，合成LHD1、LHD1.5、LHD2和LHD4，分别将上述药品作用于鼠鳞状细胞癌（SCC7）接种的小鼠以及SCC7和A549（人肺癌细胞）细胞系，结果发现，对细胞活性LMWH及LHD各组均无明显影响，表明与LMWH相比DOCA无明显增加细胞毒的作用；无论肿瘤体积、肿瘤重量以及微血管增生等，LHD4均较其他各组具有明显的抑制作用，且与剂量呈正相关而抗凝作用几乎为零。

将275例经血管造影或超声检查股腘血管超过50%病变患者用经皮腔内血管成形术（PTA）治疗后，随机分为两组，分别用阿司匹林和阿司匹林加LMWH进行预防血管再狭窄，观察血管再生重建和临床外周血管性病变（如跛行、休息痛、坏疽性溃疡等），结果发现，血管狭窄发生率在LMWH组为44%，对照组为50%，无显著性区别，严重的外周血管病变发生率分别为43%和41%，而在严重的肢体缺血患者血管再生LMWH组较对照组显著降低 ，分别为45%和72%[15]。

Rectenwald等[16]研究LMWH对肺动脉损伤的作用，将实验大鼠用硅做成肺栓塞模型，皮下注射LMWH治疗，21天后获取鼠肺组织，检测总胶原蛋白（total collagen），单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1 ，MCP-1），白细胞介素13（interleukin-13，IL-13）和转移生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）。结果发现，所有肺栓塞者均可以使PaO2明显降低，与对照组相比，硅栓子组（the silicone emboli group）在第1天、第4天和第14天，其IL-13、MCP-1和所有的炎性介质（all inflammatory Mediators）分别明显增高；伴随这些不同差异，与对照组相比，硅栓子组在第4天和第21天其肺动脉内膜均显著增生,而肝素治疗组其IL-13水平在任何时间都是降低的，TGF-β在LMWH治疗组的第4天和14天也是显著降低的，另外，与对照组和其他治疗组（tPA、gIIB/IIIA 拮抗剂阿昔单抗(abciximab)处理鼠）比较， 只有肝素治疗组在第14天其肺动脉内膜增生是降低的。这些结果证明，由惰性物质导致的持续的肺动脉扩张可产生与血栓无关的显著的炎性反应和内膜增生。与未治疗的PE组相比较，LMWH是唯一具有与显著减少晚期内膜增生， TGF-β以及低纤维化生长因子生成相关的治疗作用的药物。因此，临床上，对于肺动脉栓塞应尽早使用LMWH进行治疗，以便于最大限度地减少损伤反应以及与此相关的持续的肺动脉阻塞。

4、 对脂代谢的作用

对20例慢性血液透析（HD）患者，分别使用UFH和LMWH，观察脂蛋白脂肪酶（LPL）的变化，结果发现，使用LMWH的HD患者，其LPL活性在40分钟和180分钟时增高，经6个月的治疗研究观察，在HD开始和结束时，LPL活性与肝素活性始终存在显著的相关性，表明组织的LPL没有被耗竭；在HD过程中，甘油三酯在LMWH要比UFH高，结论是HD患者使用肝素并不能够消耗LPL系统[17]。

Näsström等[18]用LMWH治疗血液透析病人以防止体外凝集，结果发现LMWH对脂蛋白酯酶（LPL）的影响要比普通肝素大。9例患者先用普通肝素（UFH），两周后再用LMWH，分别在用药后的不同时间采集样品，测定血浆LPL、ＨＬ（肝脂酶），甘油三脂（ＴＧ），胆固醇，高密度脂蛋白（ＨＤＬ）和低密度脂蛋白（ＬＤＬ），结果发现，ＴＧ，胆固醇，ＨＤＬ和ＬＤＬ在两组病例没有显著的差别。但在透析早期阶段（１８０分钟之前）ＵＦＨ和ＬＭＷＨ对ＬＰＬ的影响均不显著，而在透析阶段后期（１８０分钟之后），血浆ＬＰＬ的活性明显下降，而ＬＭＷＨ较ＵＦＨ更为显著，６ｍＵ／ｍｌｖｓ２２ｍＵ／ｍｌ（１８０分钟）和５ｍＵ／ｍｌｖｓ１１ｍＵ／ｍｌ． ＬＰＬ活性的平均曲线下面积（ＡＵＣ）在透析早期两者无显著差别，而在１８０～２４０分钟，ＬＷＭＨ的ＡＵＣ明显低于ＵＦＨ。

另外，将60个平均透析时间为4.15±0.52年的血液透析病人分为2组，一组27人，用普通肝素预防，另一组33人用LMWH预防，平均年龄为58.54±2.24岁，研究观察时间为12个月，结果发现，与标准普通肝素比较，LMWH可以显著降低高密度脂蛋白胆固醇，而对低密度脂蛋白胆固醇则没有显著区别，同时，LMWH在系统灌注和透析液也比UFH有较好的效果，LMWH在女性透析患者可使其血脂得到改善，而男性患者用UFH在头6个月的抗凝作用要优于女性患者，无论是UFH或LMWH其平均血液凝块率下半年比上半年都有显著的下降，且UFH要比LMWH下降的更为显著[19]。但是，Katopodis等[20]分别将6个血液透析、腹膜透析和健康对照者分成2期，用UFH和LMWH治疗，分别在用药后的1、2、3和4小时测定其总胆固醇、甘油三酯、高、低密度脂蛋白等，结果发现，在所有试验组的2个治疗期，均只有甘油三酯降低而其他的脂蛋白并不受到影响。

5、 对骨代谢的作用

用UFH和LMWH处理鼠破骨细胞的作用时发现[21]，标准剂量的UFH（0.1-10U/ml）和LMWH（1-100抗Xa IU/ml）可以发生两个方向的变化，在低剂量时，可以导致大鼠破骨细胞形成增加，在高剂量时（UFH10U/ml,LMWH100抗XaIU/ml）则导致破骨细胞的形成减少；而在小鼠的骨髓培养中，肝素却抑制了破骨细胞的形成。这个机制可能与肝素蛋白结合的能力有关，通过与肝素高度的亲和性，肝素可以保护某些生长因子的特性，肝素与骨基质结合，介导了细胞类型在骨微环境中的变化，包括与成骨细胞系细胞的交互作用，释放生长因子和细胞因子，从而诱导单个核前体多能干细胞在骨微环境中形成破骨细胞。另外，肝素可以增加IL-11诱导RANKL在小鼠颅骨细胞的表达，表达RANKL的成骨细胞在M-CSF条件下，形成成熟的破骨细胞。资料显示，达纳肝素可以抑制成骨细胞的增值、蛋白合成以及降低骨钙蛋白和碱性磷酸酶的水平，与此相反，磺达肝素（fondaparinux）却没有其效应。将成骨细胞暴露于磺达肝素中，显示出线粒体的活性和蛋白的合成要比未暴露于磺达肝素中显著增高。与此相反，肝素、达纳肝素或伊诺肝素的治疗相关的浓度可以降低成骨细胞基质胶原蛋白II型的含量和钙化，而磺达肝素缺乏相应的作用[22]。

然而，Lefkou等[23]系统回顾有关LMWH对骨骼的影响发现，普通肝素所致骨质疏松性骨折的发生率约为2.5~5%，而LMWH却比较罕见且缺乏相应的危险度分析。对长期使用LMWH（时间超过3个月）的患者进行文献资料复习，结论很难统一，文献复习中，基本上都是个例报告，作者最认可的由LMWH诱导的骨质疏松性骨折或系统性骨质疏松病例总共仅11例，其中有8例为妊娠期患者。（有两例报告长期使用LMWH导致严重骨质疏松，）另外， 一组最大宗的妊娠患者使用LMWH的资料系统复习显示，包括64组研究报告的2777例妊娠患者，仅有1例骨质疏松性骨折，占0.04%；另一组系统复习的728例妊娠患者，有2例报告发生骨质疏松性椎体骨折。通过测定骨密度（BMD）比较长期使用UFH和LMWH的作用，发现，使用LMWH的49例患者中有1例（2.3%）发生有意义的骨密度降低，而UFH组的40例无一例发生骨质疏松。在一个随机开放的实验中，44例妊娠患者，被随机分为两组，一组21例使用LMWH，另一组23例使用UFH，同时与一组19例正常人做对照，在妊娠和产褥期使用肝素治疗预防血栓事件发生，在第1、6、16和52周（如有可能在3年后）测量BMD，结果显示，UFH组在腰椎骨密度减低要显著低于LMWH组和正常对照组，LMWH组和正常对照组没有显著区别。另外一组研究比较长期使用LMWH与香豆素预防继发性血栓时患者的骨密度变化，结果发现，在3~24个月的观察过程中，15例使用那曲肝素和42 例使用依诺肝素患者与29例使用香豆素的患者比较，在第1和第2年的随访中，其股骨的BMD的降低率平均分别是3.1%对1.8%和4.8%对2.6%。因此，从这些研究的报告中，目前很难得出LMWH确实有诱导妊娠患者骨质疏松的结论。

6、 对细胞凋亡的作用

将谷氨酸与大鼠脑皮质细胞联合培养，观测其诱导皮质细胞的凋亡作用，发现用谷氨酸处理的鼠皮质细胞其凋亡率增加33.21%，谷氨酸处理皮质细胞24小时后其[Ca2+]浓度增加，Bcl-2表达下调，Bax表达上调，半胱氨酸天冬氨酸蛋白激酶3活性增加，在加入超低分子肝素（ULMWH）后，无论是结合钙还是游离钙增速均减缓，上调了Bcl-2的表达，下调了Bax的表达和半胱氨酸天冬氨酸蛋白激酶3的活性。表明ULMWH具有通过Ca2+的释放，修饰细胞凋亡过程而保护神经细胞的作用[24]。同样，Deepa等[25]研究阿霉素和LMWH对大白鼠心脏和肾脏的药理作用也得出了相同的结论，实验鼠一组单用阿霉素，一组在注射阿霉素后一周再使用LMWH，结果发现单用阿霉素组与对照组相比在心脏和肾组织的反应性氮核素（reactive nitrogen species ，RNS)分别增高1.51倍和2.36倍，TNF-α分别增加2.4倍和7倍，DNA电泳也出现标准的凋亡梯带；而加用LMWH组的RNS、TNF-α均基本恢复至对照组水平，细胞凋亡电泳带消失。这些结果证明，LMWH具有良好的抗阿霉素诱导的心肌和肾组织细胞凋亡的作用。

另外，Kukner等[26]研究LMWH对肝脏细胞的保护作用，将30只小鼠分为5组，分别是对照组，橄榄油加CCL4组，CCL4加LMWH组，LMWH组和橄榄油组，试验4周后取肝组织，通过组织化学染色及细胞免疫等方法观察肝细胞的增值和凋亡活性，结果发现CCL4可以导致肝中央静脉周围肝细胞明显的坏死，以及炎性细胞和肥大细胞的增值；肝细胞脂滴沉积、肝糖原降低、细胞凋亡、核肿胀等，而LMWH可以使受CCL4损伤的肝细胞的坏死、凋亡和肥大细胞的数量显著减少，但并不影响肝细胞脂滴的沉积。因此，LMWH可以有效地降低CCL4对肝细胞的早期损害。

7、 抗炎性作用

通过研究肝素对马蹄板炎的作用发现，肝素可以显著地抑制马中性粒细胞髓过氧化物酶（MPO）的活性且呈剂量依赖型，而且最高的LMWH浓度可以产生最高的MPO抑制作用。MPO的捕获在动脉细胞较高，但肝素的抑制作用在静脉细胞更显著，这些结果表明，肝素具有抑制炎性反应的作用，UHF与LMWH二者之间无显著的区别[27]。

Luo等[28]将LMWH制备成口服结肠缓释剂型，观察LMWH对小鼠溃疡性结肠炎的效应，研究者共分6个实验组，每组20只小鼠，分别为模型对照组、赋形剂对照组、达肝素钠治疗组、依诺肝素治疗组、普通肝素治疗组和5-氨基水杨酸治疗组。在体内和体外观察结肠组织学变化、血清TNF-α、IL-6、FXa以及结肠Musashi-1表达（一种肠肝细胞标记物），结果发现，口服含LMWH的结肠特异性缓释胶囊的小鼠，可以显著降低在肉眼和组织学观测下的结肠炎的特征，可以显著降低TNF-α、IL-6以及FXa的血清学水平，显著提高Musashi-1在结肠的表达。这些结果表明，口服的LMWH具有潜在的治疗炎性肠病的作用。

对84例进展期肝炎肝硬化患者予以LMWH治疗并研究其相关指标，结果显示，84例患者中有7例由于食道静脉曲张和高血压胃病发生出血并发症，但无因出血死亡病例，无血栓事件发生。抗凝血酶III（AT）与抗Xa活性呈正性相关，AT与儿童肝功能分级（CTD分级）呈负相关，而凝血前因子如凝血酶原时间和血小板计数则和抗Xa无关，抗Xa与病人的体重质量指数（BMI）、腹水状况呈负相关，AST/ALT、胆红素、血糖和血脂等与抗Xa无相关性。这些研究资料显示，肝硬化病人使用标准剂量的LMWH治疗，并不能够达到推荐预防或治疗剂量的抗Xa水平，用CTD或MELD积分评定，抗Xa水平与肝硬化疾病的严重程度呈负相关，AT水平与抗Xa值呈正相关，表明肝合成功能的直接作用，特别是在LMWH作用下，AT作为一种监测工具可以准确地检测到标准抗Xa活性。总之， LMWH在肝硬化的应用是安全的，但是，标准剂量显得太低以至于不能够产生足够的抗Xa活性的作用，最有可能的原因是由于溶解量的增加和AT的合成受到损害。但如何平衡出血风险和抗凝效益还需要作进一步的研究[29]。

8、 其他

Haim等[30]报告一例早熟新生儿并发呼吸道疾病，予以LMWH 治疗，出现FT4增高，停用LMWH 后FT4恢复正常。由于肝素导致脂蛋白脂肪酶释放，引起血浆游离脂肪酸增加，从而导致甲状腺素从其结合的蛋白上离析出来，使游离甲状腺素增加，这种增加的甲状腺素不会引起甲亢的症状也无须治疗。此前，Stevenson等[31]将9个健康男性志愿者（年龄33~54岁）和19个心脏病患者（男13人，女6人，年龄42~87岁）进行对照性研究，主要观察皮下注射LMWH的生物作用，分别在注射肝素前、注射后3小时、24小时和48小时抽血检测其FT4、血脂等并比较其变化，结果发现，9名健康志愿者，在注射肝素前后无论是游离脂肪酸、FT4还是TSH本身并无显著的变化，但是游离脂肪酸、甘油三酯与FT4的浓度变化却有显著的相关性；然而，对于住院的心脏病患者，在注射LMWH后2~6小时，10个病人中有4个患者的游离脂肪酸和FT4显著增加，进一步的观察，18例患者在注射肝素后10小时，其FT4轻度增高，而游离脂肪酸显著增高，且均要高于健康志愿者水平。这些结果提示，LMWH具有增高FT4的作用，而这个生物效应可能与游离脂肪酸的释放有关。

为研究LMWH对肾-血管紧张素-醛固酮系统的影响，将30个研究对象分为3组，每组10人，分别为糖尿病肾病患者组、非糖尿病肾病患者组和健康对照组。分别予以LMWH每天4000IU，皮下注射，研究观察时间为11周。测量肾血流动力学、肾小球滤过率、肾血浆流量、平均动脉压和心率等指标，结果发现，LMWH无论在盐摄入组或限盐组，均不能够影响血管紧张素II诱导的肾血流动力学的改变，也不能够降低醛固酮的水平，肾小球滤过率在所有研究小组均无变化；然而，LMWH在糖尿病肾病组却可以显著地降低蛋白尿[32]。Thomas[33]等观察一例老年糖尿病患者使用LMWH，导致高血钾症。认为与醛固酮抑制有关。

总之，无论是普通肝素还是低分子肝素，除了其人们熟知的抗凝作用外，还具有许多的非抗凝效益，这些非抗凝的作用以及可能还存在的我们尚未知的其他药理作用，是需要我们积极关注和探讨的。

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