nature medicine: COVID-19的肺外表现

nature medicine: COVID-19的肺外表现

译：德富、Laura、Lyu（吕平）

摘要

尽管众所周知COVID-19会导致严重的呼吸道疾病，但它也可导致几种肺外表现。这些疾病包括血栓并发症、心肌功能障碍和心律失常、急性冠状动脉综合征、急性肾损伤、胃肠道症状、肝细胞损伤、高血糖和酮症、神经系统疾病、眼部症状和皮肤病并发症。考虑到致病性冠状病毒SARS-CoV-2的进入受体ACE2在多个肺外组织中表达，病毒直接损伤组织可能是损伤的机制。此外， 内皮损伤和血栓炎症、免疫反应失调、ACE2相关通路的不适应都可能导致COVID-19的这些肺外表现。在此，我们回顾了COVID-19患者肺外器官特异性的病理生理学、表现和管理考虑，以帮助临床医生和科学家识别和监测表现谱，并制定研究重点和所有相关器官系统的治疗策略。

概述

截至2020年6月24日，冠状病毒SARS-CoV-2（严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2）是导致COVID-19病（2019年冠状病毒病）的原因，已感染950万人，并在全球造成480,000多人死亡。虽然已知SARS-CoV-2会导致严重的肺部疾病，包括肺炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），但临床医生已经观察到了COVID-19的许多肺外表现。我们的临床经验和最新文献表明，血液系统，心血管，肾，胃肠肝胆，内分泌，神经，眼科，皮肤科和系统都可以受到影响。这种病理可能反映了SARS-CoV-2在肺外的传播和复制，正如其他人畜共患型冠状病毒所观察到的那样，或该疾病的广泛免疫病理后遗症。为了提供这些肺外表现的观点，我们讨论了COVID-19对各种器官系统的病理生理学和临床影响，并结合我们在位于疫情中心纽约市的哥伦比亚大学欧文医学中心的经验。

病理生理学

SARS- cov -2的受体识别机制似乎与之前的冠状病毒(如SARS- cov)使用的受体识别机制类似。SARS- cov是导致2003年SARS流行的病原体。冠状病毒棘突蛋白促进病毒进入靶细胞。SARS-CoV的棘突亚基和SARS CoV-2的棘突亚基与ACE2（血管紧张素转换酶2）结合作为进入受体。此外，细胞进入还需要细胞丝氨酸蛋白酶TMPRSS2或其他蛋白酶启动棘突蛋白。完成这个进入过程需要ACE2和TMPRSS2在细胞表面的共同表达。此外，如SARS-CoV的研究所示，病毒与ACE2结合的效率是传播能力的关键决定因素。最近的研究表明，SARS-CoV-2对ACE2的亲和力高于SARS-CoV对ACE2的亲和力，这可能是SARS-CoV-2传播能力增强的部分原因。

COVID-19的病理生理学。

在TMPRSS2存在的情况下，SARS-CoV-2通过其棘突蛋白与进入受体ACE2的相互作用进入宿主细胞(最左)。SARS-CoV-2感染COVID-19的机制包括(1)病毒直接介导的细胞损伤;(2) RAAS由于与病毒进入相关的ACE2下调而导致失调，导致血管紧张素I和血管紧张素II的裂解减少;(3)内皮细胞损伤和血栓炎症;(4)由于病毒抑制干扰素信号、T细胞淋巴细胞减少和促炎细胞因子，特别是IL-6 和TNF TNF的产生而引起的免疫反应失调和过度炎症。

在SARS-CoV-2感染后多器官损伤的病理生理学中可能发挥作用的关键机制包括直接病毒毒性、内皮细胞损伤和血栓炎症、免疫反应失调和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)失调。这些机制在COVID-19的病理生理学中的相对重要性目前尚不完全清楚。尽管其中一些机制（包括ACE2介导的病毒进入和组织损伤以及RAAS失调）可能是COVID-19特有的，但由细胞因子的系统释放和微循环功能障碍引起的免疫发病机制也可能继发于败血症。

直接病毒毒性

SARS-CoV-2主要通过直接或间接的呼吸道接触传播。由于其进入受体ACE2在气道的多种上皮细胞中高表达，包括肺实质中的肺泡上皮II型细胞，它对呼吸道具有趋向性。采用RT-PCR技术成功地检测了从上呼吸道分离的SARS-CoV-2病毒和病毒亚基因组mRNA。在病程的后期，病毒复制可能发生在下呼吸道，表现为重症肺炎和ARDS。

评估SARS-CoV-2身体部位特异性病毒复制的研究已从高滴度的粪便样本中分离出病毒RNA，从尿液和血液中分离出病毒RNA的情况较少见。组织病理学研究已经报道了SARS-CoV-2在呼吸道以外的器官向性，包括向肾、心肌、神经、咽部和胃肠道组织的向性。此外，单细胞RNA测序研究证实了ACE2和TMPRSS2在肺泡上皮II型细胞、鼻杯状分泌细胞、胆管细胞、结肠细胞、食管角化细胞、胃肠上皮细胞、胰腺细胞、肾近端小管和足突细胞中的表达。这些发现表明，多器官损伤可能至少部分是由于直接的病毒组织损伤。SARS-CoV-2体外扩散的机制，无论是血行还是其他，仍然不清楚。

内皮细胞损伤和血栓炎症

由ACE2介导的SARS-CoV-2进入内皮细胞损伤以及随后的炎症和血栓前环境的产生是COVID-19的其他病理生理机制。ACE2在一些器官的动脉和静脉内皮中表达，组织病理学研究发现肾和肺内皮细胞中有SARS-CoV-2病毒颗粒。感染介导的内皮损伤（以von Willebrand因子水平升高为特征）和内皮炎（以活化的嗜中性粒细胞和巨噬细胞为特征），发现于COVID-19患者多个血管床（包括肺，肾，心脏，小肠和肝脏），可以触发过度凝血酶产生，抑制纤维蛋白溶解，并激活补体途径，发起血栓性炎症并最终导致微血栓沉积和微血管功能障碍。在这种情况下，血小板与中性粒细胞的交叉通讯和巨噬细胞的激活可促进多种促炎作用，如细胞因子的释放、中性粒细胞胞外陷阱(NETs)的形成以及纤维蛋白和/或微血栓的形成。NETs进一步损害内皮并激活外源性和内源性凝血途径。在米国一个大型学术中心的一项研究中，在住院的COVID-19患者(50名患者和30名对照组参与者)中检测出了较高水平的冠状病毒，“促NET状态”与严重疾病呈正相关。急性肺损伤后缺氧介导的高粘度和HIF-1(缺氧诱导因子1)信号通路的上调也可能导致血栓形成前状态。最后，冠状病毒介导的直接作用也可能导致促凝和抗凝途径的失衡。小病例报告和病例系列显示 ，在COVID-19患者的组织病理学检查中可见纤维性渗出物和微血栓。

免疫反应异常

由于在T细胞淋巴细胞减少的情况下，先天免疫过度激活导致的免疫应答异常和细胞因子释放综合征，是严重COVID-19的特征表现。之前对致病性人冠状病毒进行的临床前和人体研究提出，病毒快速复制，拮抗干扰素信号，激活中性粒细胞和单核巨噬细胞作为过度炎症的介质。血清炎症标志物如C反应蛋白、铁蛋白、红细胞沉降率、D-二聚体、纤维蛋白原和乳酸脱氢酶的升高是COVID-19患者继发危重症和死亡的预测因素。这些实验室异常模式已与继发性噬血细胞性淋巴组织细胞-巨噬细胞激活综合征进行了比较，后者之前在死于SARS-CoV感染的患者的病理样本中证实。血清中较高水平的细胞因子IL-6也与较差的预后有关，并被发现与COVID-19患者的纤维蛋白原水平相关。针对IL-6信号通路治疗COVID-19的临床试验正在进行中，希望能减轻激活该通路的有害影响。在COVID-19患者中发现的免疫系统相关表现，包括细胞因子释放综合征。

方框1 与血液和免疫系统有关的COVID-19表现

临床表现

实验室标记：

细胞计数：淋巴细胞减少，白细胞增多，中性粒细胞减少，血小板减少

炎症标志物：血沉，C反应蛋白，铁蛋白，IL-6，乳酸脱氢酶升高

凝血指标：D-二聚体和纤维蛋白原升高；凝血酶原时间延长和部分凝血活酶时间延长

动脉血栓并发症：MI，缺血性中风，急性肢体和肠系膜缺血

静脉血栓形成并发症：深静脉血栓形成和肺栓塞

导管相关的血栓形成：动脉和静脉导管及体外循环中的血栓形成

细胞因子释放综合征：高烧，低血压，多器官功能障碍

COVID-19特定的注意事项

对住院患者的细胞计数，炎性标志物和凝血指数进行纵向评估

推荐参加临床试验，评估在没有血栓栓塞的情况下，高于通常预防剂量或治疗剂量的益处和安全性

如果有证据表明存在过度炎症，可以考虑参加研究先天免疫系统炎症细胞因子(如IL-6和IL-1)靶向抑制剂或其信号通路的疗效的临床试验

皮质类固醇的整体免疫抑制可能在与细胞因子风暴有关的严重疾病的发生中起作用

一般注意事项

对所有住院患者进行静脉血栓栓塞的常规风险评估

在没有绝对禁忌症（活动性出血或严重血小板减少症）的情况下，强烈考虑对静脉血栓栓塞的药理预防

在住院患者中，大多数患者首选低分子量肝素或普通肝素，而不是口服抗凝剂

在确定合适的剂量和类型的抗栓药时要考虑肝和肾功能

考虑住院后对个别患者进行延长血栓预防，特别是对有危重病史的患者

RAAS失调

RAAS适应不良的功能构成了SARS-CoV-2感染相关组织损伤的另一个可能的病理生理机制。RAAS由一系列的调节肽组成，它们参与身体的关键生理过程，包括体液和电解质平衡、血压调节、血管通透性和组织生长。RAAS由一系列的调节肽组成，它们参与身体的关键生理过程，包括体液和电解质平衡、血压调节、血管通透性和组织生长。ACE2，一种膜结合氨基肽酶，已成为RAAS通路的一种强有力的反调节因子。ACE2将血管紧张素I裂解为不活跃的血管紧张素1-9，并将血管紧张素II裂解为血管紧张素1-7，后者具有血管扩张、抗增殖和抗纤维化特性。尽管SARS-CoV-2的病理生理学可能不仅限于与ACE2相关的途径，但这些发现可能对COVID-19的器官特异性临床表现有影响。

图2：COVID-19的肺外表现。

由SARS-CoV-2感染引起的COVID-19的肺部表现，包括肺炎和ARDS，已得到公认。另外，COVID-19与许多其他器官系统的有害作用有关。这里总结了COVID-19的常见肺外表现。

血液学表现

COVID-19患者可能出现一些实验室异常和血栓栓塞并发症。框1列出了COVID-19的血液学表现和管理注意事项。

流行病学和临床表现

淋巴细胞减少是细胞免疫受损的标志，是67-90% COVID-19患者的主要实验室发现，目前发表的绝大多数研究都与预后相关。对特异性淋巴细胞亚群的研究表明，CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的减少与严重的COVID-19有关。此外，白细胞增多(尤其是嗜中性粒细胞增多)也不常见，是一种不良的预后指标。血小板减少，虽然通常是轻微的(在5-36%的住院病人中)，与较差的病人预后相关。

在感染初期，COVID-19相关性凝血病变的特征是D-二聚体和纤维蛋白原水平升高，伴有凝血酶原时间、激活部分凝血酶时间和血小板计数轻度异常73。入院时D-二聚体水平升高(据报告高达46%的住院患者)和住院期间D-二聚体水平的持续上升与COVID-19的更严重死亡率有关。

血栓性并发症最早出现在中国和荷兰重症监护病房(ICUs)，占患者总数的30%。在来自米国，意大利和法国的受严重影响的人群中，也有新的证据表明，在受严重影响的人群中，静脉导管和体外回路有血栓形成，以及包括急性心肌梗塞（MI），急性肢体缺血和中风在内的动脉血管闭塞事件。随后来自法国和意大利的研究也报告了尽管接受了预防性抗凝治疗，但危重的COVID-19患者中的血栓栓塞事件发生率很高（17-22％）。事实上，在一组接受单中心ICU治疗的107名COVID-19患者中，他们的肺栓塞率明显高于2019年同一时间间隔接受同一ICU治疗的患者(分别为20.6%和6.1%)。此外，对COVID-19危重患者进行血栓性疾病常规筛查的多项小型研究显示，尽管有血栓预防，但这些患者的血栓性并发症发生率很高，从69%到85%不等。血栓预防方案和筛查时间表的变化有助于解释已发表研究中事件发生率的这种变化。

病理生理学

淋巴细胞减少发生的潜在机制包括病毒的直接细胞毒性作用，与ACE2依赖或ACE2不依赖进入淋巴细胞有关，凋亡介导的淋巴细胞消耗，乳酸对淋巴细胞增殖的抑制作用。此外，SARS和COVID-19均有脾脏萎缩和广泛的淋巴组织破坏的报道。白细胞增多(尤其是嗜中性粒细胞增多)被认为是SARS-CoV-2感染和/或继发性细菌感染引起的炎症反应的结果。感染早期血液中d -二聚体和纤维蛋白原异常高的水平是过度炎症的反映，而不是只在COVID-19晚期常见的明显弥散性血管内凝血。

不稳定的炎症，加上缺氧和病毒直接介导的作用，可能是COVID-19中高发生率的血栓并发症的原因。SARS-CoV-2感染后内皮细胞中ACE2表达的增加可能使促进血栓炎症的内皮炎的恶性循环持续下去。总的来说，反映内皮损伤和激活以及危重症的血流和炎症变化构成了血栓形成前的环境，至少与其他病毒性疾病相似，但可能更严重。

除了大血栓事件外，肺血管小血管原位血栓形成的发展(肺血管内凝血病变)是一个需要进一步研究的领域。对COVID-19死亡患者的尸检研究显示，微血管和大血管血栓形成率很高，特别是在肺循环中。对7名德国患者的尸检表明，死于COVID-19的患者肺泡毛细血管微血栓的发生率是死于流感患者的9倍。在对米国路易斯安那州新奥尔良市10名非裔米国重症COVID-19患者的尸检中也发现了与出血病灶相关的微血栓和微血管病变。

管理注意事项

根据国际止血与血栓学会的中期指南，建议在COVID-19患者住院期间对全血细胞计数进行纵向评估，包括白细胞鉴别、D-二聚体、凝血酶原时间和纤维蛋白原。炎症趋势指数可能有助于预测住院患者的临床结果和对治疗的反应。此外，最近发布的《COVID-19患者血栓性疾病预防和管理暂行共识指南》建议对所有住院COVID-19患者进行静脉血栓栓塞的常规风险评估。在这类患者中，如果没有绝对禁忌症，应考虑使用标准剂量的药理学预防。在一些机构中，经验地使用高于常规预防剂量或治疗剂量的抗凝药物治疗ICU中没有血栓形成的病人。这是专家们正在进行的激烈讨论的一个领域，特别是对于那些表现出明显COVID-19相关性凝血障碍的患者。

回顾性分析发现接受抗凝治疗的COVID-19患者的院内死亡率较低，尽管这项研究是在单个中心进行的，目前尚无足够证据推荐这种策略。目前正在研究这些问题的随机临床试验，对于建立有效和安全的策略至关重要。肠胃外抗凝剂（例如低分子量或普通肝素）在住院患者中比口服抗凝剂更可取，因为它们的半衰期短且可逆转剂容易获得，因为在患者使用时可能会发生药物间相互作用与抗病毒药（如利托那韦）和抗菌药（如阿奇霉素）一起服用。

心血管表现

已经报道了COVID-19的几种心血管表现。框2介绍了与心血管系统有关的临床表现和管理注意事项。

流行病学和临床表现

SARS-CoV的-2可导致直接心血管后遗症和间接心血管后遗症，包括心肌损伤，急性冠状动脉综合征（ACS），心肌病，急性肺性心病，心律失常和心源性休克，以及前述的血栓性并发症。20-30%的COVID-19住院患者出现心肌损伤，心脏生物标志物升高超过参考上限的第99个百分位，在已有心血管疾病的患者中发生率更高(55%)。在住院患者中肌钙蛋白升高的频率和程度越高，与病情越严重和预后越差有关。7-33%的COVID-19危重患者报告有双心室心肌病。孤立性右心衰伴或不伴肺栓塞也有报道。心律失常，包括新发房颤、心传导阻滞和室性心律失常也很常见，在一项对中国武汉138例患者的研究中，17%的住院患者和44%的ICU患者发生心律失常。在纽约市的一个多中心队列中，入院时4,250名COVID-19患者中有6％的QTc延长（校正后的QT；> 500 ms）。 

在来自纽约市的一个单独队列的393名COVID-19患者中，需要机械通气的患者比不需要的患者更常见(17.7%对1.9%)。意大利伦巴第的报告显示，与2019年同期相比，2020年COVID-19大流行期间院外心脏骤停的发生率增加了近60％，这表明，病因要么是COVID-19，要么是由于患者不愿寻求治疗而导致的其他未得到治疗的病理。

病理生理学

心血管表现的潜在病理生理可能是多因素的。ACE2在心血管组织高表达，包括心肌细胞，成纤维细胞，内皮细胞，和平滑肌细胞，以支持直接病毒损伤的可能机制。心肌炎是心功能不全的推测病因，心肌炎的发展可能与病毒载量有关。而从心肌组织分离病毒已在几个尸体解剖研究已经报道，其他病理报告描述炎性浸润没有SARS-CoV的-2的心肌证据。此外，在循环衰竭和心肌梗死患者中发现的直接病毒感染内皮细胞及其伴随炎症，为病毒介导的内皮细胞损伤可能是潜在机制提供了证据。全身炎症反应综合征(cytokine storm)是心肌损伤的另一可能机制。此外，已有心血管疾病的患者可能有较高水平的ACE2，这可能使他们易患更严重的COVID-19。此外，由于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺血栓栓塞引起的肺血管压力升高，或潜在的病毒介导的血管内皮和平滑肌组织损伤，可导致孤立性右心室功能障碍。

其他非COVID-19特有的心肌损伤的潜在病因包括患有冠心病的患者严重缺血或心肌梗死、应激介导的心肌功能障碍、心动过速引起的心肌病、复苏后心肌休克或长时间低血压。

虽然病毒感染患者总体上存在心肌梗死风险，但在COVID-19患者中，这种风险可能被夸大，因为有报道称患者的高凝能力不成比例地增加，这可能导致血栓介导心肌梗死的增加。在严重缺氧、血流动力学不稳定和心肌炎的情况下，区分动脉粥样硬化斑块破裂型心肌梗死和因供需不匹配(2型心肌梗死)引起的肌坏死是很有挑战性的。最近18例COVID-19患者心电图显示ST段抬高，其 

中10例诊断为非冠状动脉心肌损伤。

管理注意事项

ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)上调ACE2是否对肺有保护作用，或增加对SARS-CoV-2感染的敏感性，在心血管界一直有激烈的争论。这对高血压、心力衰竭和/或糖尿病患者有影响，这些患者在COVID-19重症患者中所占比例过高。没有证据支持使用ACE抑制剂和ARBs和更严重的疾病之间的联系;一些大型研究表明，这些制剂的使用与COVID-19的严重程度没有关系，而其他数据表明，它们可能减轻疾病的严重程度。不建议常规停用这些药物，这是由几个国际心脏病学会的指南认可的。

对于ACS的管理，有多个专业协会提供的指导。虽然初级经皮冠状动脉介入治疗仍然是大多数ST段抬高型心肌梗死患者的首选方法，但纤溶治疗对某些患者可能是合适的，特别是在个人防护设备无法提供的情况下。此外，检查点超声心动图可用于评估局部壁运动异常以指导心导管检查。为了将病毒传播的风险降到最低，不那么紧急或选择性的手术应该推迟。在使用任何可能导致 QTc间隔时间延长的药物之前，应确定患者的基线QTc间隔时间。考虑到患者和医护人员的病毒感染和设施污染的严重风险，考虑到保留心脏成像、侵入性血管造影和血流动力学评估以及心肌内膜活检，COVID-19患者心肌功能障碍的诊断检查具有挑战性。

方框2 COVID-19的心血管表现

临床表现

心肌缺血和心肌梗死（1型和2型）

心肌炎

心律失常：新发房颤和扑动、窦性心动过速、窦性心动过缓、QTc延长(常由药物诱发)、转矩、心源性猝死、无脉电活动心肌病：双心室、孤立的右或左心室功能障碍

心源性休克

COVID-19特定的注意事项

不要在家中对已经接受过ACE抑制剂或ARBs治疗的患者常规停药；根据具体情况进行评估

对正在接受QTc延长药物治疗的中度至高尖端扭转型室速风险患者进行心电图或遥测监测

仔细考虑的诊断方式，包括心脏成像，创血流动力学评估，和心内膜心肌活检的效用，以最小化病毒传播的风险

对于大多数STEMI患者，主要的经皮冠状动脉介入治疗仍然是首选方法。考虑在选择患者溶栓治疗，尤其是如果个人防护设备不可用

一般注意事项

利用无创血流动力学评估，并测定乳酸、肌钙蛋白和钠尿肽的浓度，保留常规超声心动图用于指导液体复苏、血管活性药物和机械循环支持

最小化有创血流动力学监测，但可以考虑在某些合并血管舒张和心源性休克的患者中使用

考虑使用即时超声检查来评估局部室壁运动异常，以帮助区分1型MI与心肌炎

对于NSTEACS的高危患者，建议尽早进行导管插入和血运重建（例如，GRACE评分> 140）

考虑对患有NSTEACS的低风险患者进行药物治疗，特别是对1型心肌梗死的怀疑程度较低时

监测并纠正电解质异常以减轻心律失常的风险

缩写：NSTEACS，非ST段抬高的急性冠状动脉综合征；STEMI，ST段高程MI；GRACE，急性冠脉事件全球注册中心。

肾脏表现

患有严重COVID-19的患者中相当一部分可能显示出肾脏损害的迹象。方框3列出了与肾脏系统有关的临床表现和管理注意事项。

流行病学和临床表现

急性肾损伤(AKI)是COVID-19的常见并发症，与死亡率相关。在中国，报告的住院COVID-19患者AKI发生率为0.5%至29%，发生在入院后7-14天的中位时间内。来自米国的研究报告了更高的AKI率。在一项对纽约市医院系统近5500名COVID-19患者的研究中，37%的患者发生AKI, 14%的患者需要透析。在这项研究中，大约三分之一的患者在入院24小时内被诊断为AKI。值得注意的是，这些比率远高于SARS-CoV流行期间报告的比率。在纽约市医院住院的危重病人中，AKI发生率高得多，从78%到90%不等。在一项来自纽约的研究中，257名接受肝动脉造影的患者中，31%接受了肾替代治疗(RRT)。此外，近一半的COVID-19患者报告有血尿，87%的COVID-19危重患者报告有蛋白尿。高血钾和酸中毒是常见的电解质异常，即使在没有AKI的患者中也是如此，也与COVID-19患者的高细胞更新率有关。在终末期肾病患者和肾移植受者中，COVID-19的报告也越来越多，死亡率高于一般人群。

病理生理学

值得注意的是，几种特定于SARS-CoV-2的机制将这种肾脏异常与伴有严重疾病的一般AKI区分开来。首先，SARS-CoV-2可能直接感染肾细胞，这一可能性得到了组织病理学发现和ACE2受体的存在的支持。组织病理学表现为明显的急性肾小管损伤、弥漫性红细胞聚集和管周和肾小球毛细血管袢梗阻。电子显微镜可以观察到在管状上皮细胞、足状突细胞和肾小球毛细血管袢的内皮细 胞中带有特殊刺突的病毒包裹体颗粒。其次，肾脏的淋巴细胞内皮炎以及肾小球毛细血管内皮细胞内的病毒包涵体颗粒表明，微血管功能障碍是由内皮细胞损伤引起的。第三，与严重的流感病毒感染相似，细胞因子风暴可能在AKI的免疫病理中发挥重要作用。事实上，这可能是COVID-19患者临床“病毒败血症”和包括AKI在内的多器官功能障碍的潜在机制。病毒抗原免疫复合物或病毒诱导的特定免疫效应机制介导的肾小球损伤也是合理的，这反映在SARS-CoV-2感染者中塌陷的局灶节段性肾小球硬化的发展中，他们有两种高危的APOL1变异(编码载脂蛋白L1的基因)。 

最后，虽然蛋白尿不是AKI的典型表现，但短暂的大量蛋白尿可能继发于内皮功能障碍或直接足状突细胞损伤。也可能是严重近端肾小管损伤的模式导致受体介导的内吞功能缺陷，从而导致观察到的蛋白尿实例。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、横纹肌溶解、容量减少和间质性肾炎等危重疾病常见的AKI的其他潜在病因在COVID-19患者中仍然存在相关性。

管理注意事项

由于蛋白尿和血尿似乎与更严重的临床病程和更高的死亡率相关，可在COVID-19患者入院时进行尿液分析和蛋白肌酐比，这将为早期风险分层提供机会。在疑似或确诊的COVID-19患者中，应强调优化容量状态以预防急性肾缺血发作，特别是考虑到急性肾缺血发作的高发病率，同时避免高血容量，因为高血容量可能恶化患者的呼吸状态。COVID-19危重疾病脓毒症存活指南推荐保守的液体复苏策略，同时承认支持证据基础薄弱。危重病人对RRT需求的急剧增加可能需要明智的资源规划，包括使用共享的连续RRT协议、患者安排在同一地点以及对选定的患者使用急性腹膜透析。血栓前状态对RRT所需的体外回路的启动和维护提出了额外的挑战。在一项来自法国四个ICU的多中心前瞻性队列研究中，接受RRT的患者中有97%(29人中有28人)经历了循环凝血。在没有禁忌症的情况下，COVID-19患者在RRT期间可能需要全身抗凝。

方框3 COVID-19的肾脏表现

临床表现

AKI

电解质异常（高钾血症，低钠血症和高钠血症，等等）

蛋白尿

血尿

代谢性酸中毒

用于RRT的体外回路的凝血

COVID-19特定的注意事项

考虑到蛋白尿和血尿与预后的关系，评估入院时的尿液分析和蛋白肌酐比率

在RRT的启动和体外循环的日常管理中考虑经验性的低剂量全身抗凝

考虑对需要RRT并使用共享RRT协议的患者安排在同一地点

考虑对某些病人进行急性腹膜透析，以减少对人员的需求

一般注意事项

根据体液状态（血清乳酸，尿液电解质和血流动力学指标）以及肺，心肌和肾功能的指标，个性化体液平衡策略考虑对严重AKI和/或对药物治疗无反应的严重或危及生命的代谢并发症的危重患者进行连续RRT

胃肠道表现

COVID-19可能在某些患者中引起胃肠道症状。方框4列出了与胃肠系统有关的临床表现和管理注意事项。

流行病学和临床表现

在COVID-19患者中，胃肠道症状的发生率为12%至61%。胃肠道症状可能与病程较长有关，但与死亡率增加无关。在最近对29项研究(其中大部分来自中国)的荟萃分析中，报告了个体症状的综合流行率，包括厌食症(21%)、恶心和/或呕吐(7%)、腹泻(9%)和腹痛(3%)。在米国的一项研究中，这些症状的患病率更高(厌食症，34.8%;腹泻,33.7%;和恶心,26.4%)。此外，纽约一家医院的研究表明，出现胃肠道症状与发现SARS-CoV-2的风险增加70%有关。尽管存在传统的危险因素，包括机械通气时间过长、血小板减少或全身抗凝，但本研究很少观察到胃肠出血。

病理生理学

COVID-19胃肠道损伤的病理生理可能是多因素的。考虑到肠道腺细胞中存在ACE2，以及在胃、十二指肠、直肠上皮细胞和腺肠细胞中可见病毒核衣壳蛋白25，病毒介导的直接组织损伤是可能的。从粪便中分离出病毒RNA，阳性率为54%。有报告称，即使在症状消失后，粪便中仍有活病毒脱落的传染性病毒粒子，这需要进一步评估为潜在的传播源。此外，COVID-19患者小肠粘膜下血管的弥漫性内皮炎症和肠系膜缺血的组织病理学证据提示小肠微血管损伤。浸润性浆细胞和淋巴细胞的存在以及患者胃、十二指肠和直肠固有层间质水肿的存在，为炎症介导的组织损伤提供了支持。也有人推测，病毒对肠道菌群的改变可能导致胃肠道症状和严重疾病的进展。

管理注意事项

目前的多学会指南强调，在COVID-19大流行期间，非紧急原因应避免诊断性内镜检查。大多数医生将COVID-19患者的治疗程序保留给那些因大容量上消化道出血或胆道梗阻而需要治疗的患者。在纽约市一家医院发生COVID-19大流行期间，患者在血红蛋白低于正常水平的情况下，并在输血大量红细胞后进行了上腔镜检查。有趣的是，这在SARS-CoV-2检测呈阳性和阴性的患者中都 可以看到，这可能反映了前一组不愿进行内窥镜检查，而后一组不愿来医院。有报告称，确实出现胃肠道症状并随后对SARS-CoV-2检测呈阳性的患者出现诊断延误。在可行的情况下，即使没有呼吸道症状，也应将COVID-19作为这些患者的鉴别诊断。在资源有限的环境中，除呼吸道症状外，还应优先检测有腹泻、恶心和/或呕吐症状的患者。

方框4 COVID-19的胃肠道和肝胆表现

临床表现

恶心和/或呕吐，腹泻，腹痛，厌食

罕见的肠系膜缺血和胃肠道出血病例

实验室指标：肝转氨酶升高，胆红素升高，血清白蛋白低

COVID-19特定的注意事项

考虑在没有呼吸道症状的情况下出现孤立性胃肠道症状的患者中，COVID-19可作为鉴别诊断

如果检测资源稀缺，应优先对同时出现呼吸系统症状和胃肠道症状的患者进行SARS-CoV-2检测

诊断性内窥镜仅用于紧急治疗原因(大容量胃肠出血或胆道梗阻)

纵向监测肝转氨酶，特别是对接受研究性治疗的患者;低水平升高并不一定是这些药物治疗的禁忌症

一般注意事项

如果转氨酶升高低于正常上限的5倍，避免进行额外的诊断性检查，除非其他特征提高了检查前可采取行动的可能性(高胆红素血症、右上象限疼痛、肝肿大)评估肝脏生化异常的其他病因，包括感染其他病毒(如甲型、乙型或丙型肝炎病毒)、肌炎、心脏损伤和缺血

肝胆表现

严重的COVID-19患者可能会观察到肝胆损伤的迹象。有关肝胆系统的临床表现和管理注意事项见方框4。

流行病学和临床表现

在重症COVID-19患者中，14-53%的住院患者出现肝细胞损伤。转氨酶通常升高，但仍低于正常上限的五倍。很少有严重急性肝炎的报道。最近一项包含12项研究的系统综述报告了肝功能异常的综合患病率为19%(95%可信区间，9-32%)，且与疾病严重程度有关。在一些研究中，住院时胆红素升高也与疾病的严重程度和进展到危重症有关，尽管胆红素的纵向变化与延长ARDS的关系目前尚不清楚。

病理生理学

SARS-CoV-2可能通过与胆管细胞上的ACE2结合而直接损害胆管。细胞因子风暴和缺氧相关代谢紊乱引起的炎症反应是肝脏损伤的其他潜在机制。药物性肝损伤，特别是尚在研究阶段的药物，如瑞德西韦、洛匹那韦和托西珠单抗，也可能发生。在对11名奥地利患者进行的前瞻性临床病理研究中，所有患者均出现了库普弗细胞增殖，8名患者出现了慢性肝充血。肝脏的其他组织病理 

学改变包括肝脂肪变性、门静脉纤维化、淋巴细胞浸润和导管增生、小叶胆汁淤积、急性肝细胞坏死以及中央静脉血栓形成。

管理注意事项

根据米国肝病研究协会专家小组发布的指南，不建议对氨基转移酶升高进行额外的诊断测试，除非其他特征提高了发现的可能性而需要进一步检查（例如高胆红素血症，右上-腹痛和肝肿大）。还应考虑其他与肝生物化学升高有关的COVID-19相关病因，包括肌炎，心脏损伤（与肌钙蛋白升高相关），局部缺血，细胞因子释放综合征以及与其他病毒的共同感染。推荐对肝转氨酶进行纵向监测，特别是在接受研究治疗的患者中，包括瑞德西韦、洛匹那韦和托珠单抗，尽管低水平的升高不一定被认为是使用这些药物治疗的禁忌症。

内分泌学表现

虽然已有内分泌疾病的患者可能倾向于更严重的COVID-19表现，对无既往疾病的患者的内分泌表现也进行了观察。方框5列出了与内分泌系统有关的临床发现和管理注意事项。

流行病学和临床表现

糖尿病和/或肥胖患者有罹患更严重COVID-19疾病的风险。米国疾病控制中心(US Centers for Disease Control)的一份报告显示，24%的住院患者和32%的ICU患者都有潜在糖尿病。在对257名在纽约三级护理医院住院的危重病人的初步研究中，36%的病人患有糖尿病，46%患有肥胖症。在中国和意大利的研究中也有类似的观察，表明潜在的糖尿病与严重疾病和死亡有关。此外，因COVID-19住院的患者表现出一系列葡萄糖代谢异常，包括高血糖加重、正糖酮症和典型糖尿病酮症酸中毒。在一项来自中国的回顾性研究中，在一组658名住院的COVID-19患者中，6.4%的患者在没有发热或腹泻的情况下出现酮症。其中64%没有潜在糖尿病(该组平均糖化血红蛋白A1c水平为5.6%)。

病理生理学

一些机制可能解释更严重的病程，包括在COVID-19和糖尿病患者中观察到的高血糖和酮症恶化。与SARS-CoV-2相关的因素包括细胞因子水平的显著升高，这可能导致胰腺细胞功能损伤和凋亡，从而导致胰岛素分泌减少和酮症。此外，也有报道称ACE2在内分泌胰腺中的表达，尽管表达不一致。这增加了一种可能性，即直接结合SARS-CoV-2和细胞上的ACE2可能导致胰岛素缺乏和高血糖，正如之前在SARS-CoV感染中显示的那样。COVID-19患者脂肪分解加速也被认为是可能的机制，但这需要进一步研究。糖尿病和感染患者COVID-19的非特异性因素包括免疫反应改变、促进肝脏葡萄糖生成的反调节激素增加、胰岛素分泌减少、生酮和胰岛素抵抗。COVID-19的主要肺外表现也可能与糖尿病并发症相关，从肾功能下降到促血栓形成和凝血状态，再到心功能障碍和肝细胞损伤。

肥胖是导致COVID-19更严重疾病的另一个风险因素。这可能与它对肺功能的影响有关，如肺容量和顺应性降低，气道阻力增加，以及糖尿病。此外，肥胖的增加与多种细胞因子、趋化因子和脂肪因子的改变有关，包括促炎细胞因子的增加，如TNF - TNF、IL-6、IL-8、瘦素和脂联素，这些都可能加剧本疾病中旺盛的炎症反应。

管理注意事项

COVID-19高血糖和/或酮症酸中毒患者应评估糖化血红蛋白A1C，以确定可能未确诊的糖尿病。从逻辑上说，糖尿病酮症酸中毒的管理增加了医疗人员的风险，因为患者在注射胰岛素时需要每小时进行葡萄糖检查。通过连续血糖监测仪进行远程血糖监测可以缓解这一问题，减少对护理人员的需求。对于轻度至中度糖尿病酮症酸中毒的患者，可根据个别患者水平考虑皮下胰岛素替代方案。

方框5 COVID-19的内分泌表现

临床表现

高血糖症

酮症酸中毒，包括先前未诊断出糖尿病或没有糖尿病的患者

正常血糖酮症

患有糖尿病和/或肥胖症的患者的严重疾病

COVID-19特定的注意事项

考虑检查使用钠-葡萄糖转运蛋白抑制剂的高血糖患者的血清酮

对无糖尿病病史且有高血糖和/或酮症酸中毒的患者检测糖化血红蛋白A1C

在个体化的基础上，对选定的轻至中度糖尿病性酮症患者考虑皮下胰岛素替代方案

一般注意事项

在高血糖情况下，识别并开始使用标准方案迅速治疗糖尿病酮症酸中毒

考虑为需要胰岛素滴注的患者使用连续血糖监测仪（以避免每小时进行葡萄糖检查）

考虑在接受类固醇治疗的患者中增加胰岛素剂量

避免口服降糖药，因为这可能引起潜在的并发肾脏损害（二甲双胍，噻唑烷二酮），正常血糖糖尿病酮症酸中毒（钠葡萄糖转运蛋白抑制剂），心脏和降血糖并发症（磺酰脲类），胃排空减少，胃肠运动减少，需要插管时可能导致误吸(胰高血糖素样肽-1受体激动剂)

神经和眼科表现

越来越多的证据表明COVID-19会引起神经系统并发症。方框6总结了COVID-19的神经和眼科表现以及管理注意事项。

流行病学和临床表现

与SARS和中东呼吸综合征类似，COVID-19的多种神经表现已被描述。对214例COVID-19重症患者的分析发现，36%的患者出现神经系统症状。在住院的COVID-19患者中，一些非特异性的轻度神经系统症状是显著的，包括头痛(8-42%)、头晕(12%)、肌痛和/或疲劳(11-44%)、厌食症(40%)、嗅觉丧失(5%)和弱视(5%)，尽管较轻的门诊症状的流行病学可能不同。更严重的COVID-19表现为动脉和静脉机制不同的急性中风(在重症患者中占6%)以及意识混乱或意识受损(8-9%)。急性炎症性脱髓鞘多发性神经病变(格林-巴利综合征)也有报道。此外，脑膜脑炎、出血后可逆性脑病综合征和急性坏死性脑病(包括脑干和基底神经节)也有病例报告。在COVID-19患者中也有眼部表现，如单纯结膜充血、结膜炎和视网膜病变。

病理生理学

SARS-CoV和导致中东呼吸综合征的冠状病毒已知具有神经侵入性和嗜神经性能力。病毒有直接侵入神经实质的可能;SARS-CoV-2可通过鼻粘膜、嵴板、嗅球或轴突逆行进入中枢神经系统。呼吸道树上皮细胞中ACE2 (SARS-CoV-2受体)表达最高;这可能是大多数COVID-19门诊患者经常报告的味觉或嗅觉改变症状的原因。其他神经症状的支持,至少,COVID-19的神经毒性,可能反映了促炎和凝血级联后,细胞因子风暴影响大脑血管和血脑屏障,尤其是在多器官功能障碍的毒性代谢后遗症环境中，常见于COVID-19相关的危重症。

管理注意事项

COVID-19危机期间的临时指南呼吁继续遵守关于急性缺血性中风的既定指南，包括提供溶栓和取栓，同时认识到需要最大限度地减少个人防护设备的使用。针对大流行的限制，可以调整急救后监测指南。对中风患者的远程视频评估也被广泛使用，这是多年来没有专科医生的医院中风治疗的主要手段，甚至在大型医院也可能发挥作用。在COVID-19期间多发性硬化症等情况下，可 

考虑延长用药间隔或延迟用药。目前正在研究感染后神经退行性和神经炎症的影响等长期因素，以及最终疫苗在某些免疫抑制人群中的有效性。

方框6 COVID-19的神经和眼科表现

临床表现

头痛，头晕

失眠，早衰，厌食，肌痛，疲劳

中风

脑病，脑炎，格林-巴利综合征，急性出血性坏死性脑病

结膜炎

COVID-19特定的注意事项

继续遵守已建立的急性缺血性中风指南，包括溶栓和血栓切除术

调整急性护理后监测指南，以控制大流行(大多数病情稳定的患者不需要在ICU中监测24小时)

尽可能对有卒中相关症状的COVID-19住院患者进行远程视频评估

在COVID-19期间，如多发性硬化症等情况下，可以考虑延长治疗时间或延迟给药

一般注意事项

密切监测脆弱人群(如老年帕金森病患者)基线症状的变化

迅速评估住院患者神经系统检查的任何变化

评估超适应症使用组织纤溶酶原激活剂和危重患者抗凝经验的风险/效益平衡(颅内出血和卒中出血性转化的风险)

皮肤病表现

患有COVID-19的患者偶尔会描述皮肤病学表现。

流行病学和临床表现

在意大利的一项单中心观察性研究中首次报道了COVID-19的皮肤症状，在前2周无药物接触史的住院患者中发病率为20%。约44%的病人在发病时有皮肤表现，而其余的病人则是在他们的疾病过程中出现皮肤表现。在这个小的研究中没有发现疾病严重程度的相关性。皮肤表现包括红斑皮疹、荨麻疹和鸡痘样囊泡。初步系统回顾46项研究(包括病例报告和系列)发现，肢端皮肤(冻疮样或冻疮样)损伤是最常见的皮肤表现。其他皮肤表现包括黄斑丘疹、水疱性病变、活样病变和/或坏死病变。本系统综述中的一项横向研究发现，冻疮样病变与较轻的COVID-19有关，而在较严重的COVID-19中可见青斑样和/或坏死病变。病例报告还描述了COVID-19中的疹性皮疹和瘀点。

病理生理学

在任何皮肤损伤归因于病毒感染之前，都应评估药物暴露和与羟氯喹、瑞德西韦、托珠单抗和其他实验性药物的时间相关性。COVID-19相关皮肤症状的潜在机制包括对SARS-CoV-2 RNA的免疫超敏反应、细胞因子释放综合征、微血栓沉积和血管炎。浅表性血管周围皮炎和角化不良角化细胞最常在皮疹的组织病理学检查中被描述。经皮病变的活检显示弥漫性和密集的淋巴浸润，同 

时有内皮炎症的迹象。偶见真皮血管内有小血栓。

管理注意事项

COVID-19的大多数皮肤表现已经自行解决。目前尚不清楚接受生物治疗的皮肤病患者是否会增加COVID-19并发症的风险。米国皮肤病学会(American Academy of Dermatology)在其临时指南中建议，对COVID-19阳性患者停止生物治疗(类似于对其他活动性感染患者的建议)，并建议对高危患者逐个讨论是否继续使用这些药物。

COVID-19特定的注意事项

在这里，我们回顾了小儿和孕妇COVID-19的流行病学和临床特征。

儿童

流行病学和临床表现

在对中国疾病预防控制中心报告的72314例新冠肺炎患者的调查中，不到1%的患者年龄在10岁以下。在来自中国的两项回顾性研究中，对1000名患有COVID-19的>儿科患者进行了研究，其中大多数患者为轻度或中度疾病，只有1.8%需要住进ICU，有两人报告死亡。然而，在最近一项来自北美儿童重症监护室的大组研究中，48名危重患儿中有38%需要有创通气，住院死亡率为4.2%。

在大流行后期，欧洲和米国的医生强调了健康儿童出现与非典型川崎病或毒性休克综合征类似的严重炎症性休克的报告。这种综合症被认为是多系统炎症综合征儿童(MIS-C)和定义如下：某个人< 21岁出现发烧、炎症的实验室证据,和临床需要住院治疗严重疾病的证据,与多系统(两个或两个以上的)器官参与当前或最近的设置SARS-CoV-2感染。如果不治疗，川崎病可导致25%的患者 

发生冠状动脉瘤。

病理生理学

儿童COVID-19表现较轻的潜在原因包括ACE2表达和T细胞免疫的进化，以及随着年龄增长的促炎细胞因子环境。SARS-CoV-2和其他存在于儿童呼吸道粘膜的常见病毒之间存在竞争的可能性也被假设。相反，出生前后ACE2表达增加，在其下降之前，以及出生时T细胞对抗病毒感染能力下降，可能是婴儿对严重COVID-19易感性的原因。有趣的是，许多MIS-C患儿对SARS-CoV-2的检测呈阴性，但对抗体的检测呈阳性，提示潜在的机制可能是后天免疫的发展而不是直接的病毒损伤。

管理注意事项

根据纽约医院的经验，大多数MIS-C患者需要血管加压素支持，很少需要机械循环支持。由于与川崎病有一些相似之处，治疗策略包括静脉注射免疫球蛋白和皮质类固醇，偶尔使用IL-1拮抗剂(阿那白滞素)。考虑到高凝状态和与川崎病类似的冠状动脉受累性，用阿司匹林或依诺肝素治疗也存在争议。已经从成人的研究外推其他医疗疗法包括同情使用的抗病毒药物瑞德西韦和IL-6受体拮抗剂的托珠单抗。

孕妇

流行病学

妊娠和分娩并没有明显改变SARS-CoV-2感染的易感性或临床病程。初步数据表明，孕妇的ICU住院率与非孕妇相似。没有报告称，感染COVID-19的孕妇有严重的产妇并发症，但在一些研究中注意到早产和剖宫产的风险增加。也有报告说，以前健康的妇女死于心肺并发症和多器官衰竭。到目前为止，垂直传播给新生儿的证据混杂在一起，这表明垂直传播是可能的，但可能不常见。

病理生理学

目前尚不清楚孕期正常的免疫变化是否影响COVID-19疾病的严重程度，该疾病以严重的过度炎症为特征。一些病例报告了胎盘和胎儿膜样本感染SARS-CoV-2的组织病理学证据，但迄今为止，感染SARS-CoV-2的孕妇阴道和羊膜样本检测为阴性。

管理

住院孕妇的管理与非孕妇没有本质区别。对于感染COVID-19的孕妇，不建议改变分娩路径或分娩管理。

结论和未来方向

除了SARS-CoV-2致命的肺部并发症之外，COVID-19广泛的器官特异性表现也越来越受到重视。在可预见的未来，世界各地的临床医生都在准备照顾COVID-19患者，全面了解这一多系统疾病的常见和器官特异性病理生理和临床表现势在必行。同样重要的是，科学家必须确定并追求明确的研究重点，这将有助于阐明这一仍然知之甚少的疾病的几个方面。需要进一步注意的领域包括阐明SARS-CoV-2扩散到肺外组织的机制,了解可能增强肺外传播的病毒特性，免疫病理学的作用和抗炎疗法的作用，预期多器官损伤的长期影响，确定导致疾病表现和严重程度变化的因素，以及导致结果差异的生物和社会机制。表1总结了一些与器官系统相关的研究问题。还需要为与COVID-19有关的研究制定共同的定义和数据标准。临床医生和科学家开展区域、国家和国际合作，重点关注高质量、透明、合乎伦理和基于证据的研究实践，这将有助于推动国际社会成功防治这一流行病。

表1 有关COVID-19影响的各种器官系统的未来研究方向

参考资料（略）