2016年度肝癌临床研究的主要进展

笔者所在的肝肿瘤治疗小组回顾了一下2016年的肝癌研究进展，总结如下。

肝癌的流行病学

    在美国，肝癌是唯一发病率和死亡率均呈上升趋势的恶性肿瘤。美国NIH预测了至2030年美国肝癌的发病情况：目前肝癌发病人数上升的主要在于1959年之前出生的人群，而1960-1969年出生的人群，肝癌的发病率已在下降。整体而言，无论是男性还是女性，在2030年之前，肝癌的发病率还是会继续上升。

早期肝癌的根治性治疗

    终末期肝病模型（MELD）是确定肝病患者接受肝移植优先性的依据。在2016年初，OPTN/UNOS更新了MELD评分的计算方式，将患者的血清钠水平纳入了新的评分系统，被称为MELD-Na。

    根据美国和欧洲肝病学会指南，伴血管侵犯的肝癌已属晚期，不适合手术等根治性治疗。但这观念一直受到包括中国、日本在内的亚太学者的挑战。日本的一项回顾性研究发现，部分伴有门脉癌栓的患者接受手术依然有意义：6474名合并门脉癌栓的患者纳入了该研究，其中2093例接受了肝切除手术，4381例接受了其他治疗。经过匹配分析，肝切除组的中位生存时间显著较长（2.41年 vs 1.38年，P< 0.001）。但是，对于癌栓累及门静脉主干的患者，手术没有益处。因此，除非癌栓已侵犯门脉主干，否则还应积极争取手术。

中期肝癌的介入治疗

    经肝动脉化疗栓塞（简称介入）是中期肝癌的标准治疗方式，对于这部分患者，进一步提高介入的疗效是研究探索的热点。一项单中心的随机对照研究中，相比较传统的介入方式，使用阿霉素洗脱微球未显示出优势：该研究显示，两组的客观缓解率（5.9%和6.0%），无进展生存期（6.2月 vs 2.8月）和总体生存期（19.6月 vs 20.8月）都没有显著差别。此外，在介入基础上加用贝伐单抗亦不能提高疗效，反而可能带来更多副作用。

    索拉菲尼则是晚期肝癌患者的标准药物治疗，一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究发现，将索拉菲尼的适应证扩大至中期肝癌，与介入联用，则不能进一步提高介入的疗效。研究一共募集了307例患者，按照1:1的比例随机接受索拉非尼+介入或安慰剂+介入治疗。两组患者的中位肿瘤进展时间（169 vs 166天），肿瘤进展至大血管癌栓或肝内转移时间，两组间总体生存时间均无差异。美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的TACE 2研究进一步证实了这个结论。

     一项来自国内，将碳酸氢钠（小苏打）用于肝癌介入治疗，并取得神奇的疗效的研究被国内媒体大为渲染。但因病例较少、疗效评价非盲性、分析上存在缺陷等原因，还需要理性观望后续研究及其他中心的验证。

晚期肝癌的药物治疗

    目前索拉菲尼是晚期肝癌的标准治疗手段。在索拉菲尼上市后近十年内，没有一个药物能够经受严格的临床试验检验而获得突破。

    今年终于有瑞戈非尼（regorafenib）接受住了考验，在晚期肝癌的二线治疗研究（RESORCE研究）中获得了成功。21个国家的152个中心参与了这项研究，共募集了843名患者，按照2：1的比例接受瑞戈非尼160 mg/d每天一次或者安慰剂治疗。用药方案是用药3周，停药1周。瑞戈非尼显著改善患者OS（10.6月 vs 7.8月，HR=0.63，P<0.0001），显著延长PFS（3.1月 vs 1.5月）和肿瘤进展时间（3.2月 vs 1.5月），提高客观缓解率（ORR，11% vs 4%）和疾病控制率（65% vs 36%）。索拉菲尼被临床医生最为诟病的一点是，它的ORR可忽略不计（SHARP 研究中仅有2-3%），因此几乎不会有患者在接受索拉菲尼治疗后获得转化，获得根治性治疗的机会。但这项研究中，瑞戈非尼组有2名患者获得了完全缓解，ORR为11%，有望出现降期切除的患者。此外，瑞戈非尼的治疗耐受性似乎不错，近一半的患者接受了全量的治疗而没有减量。

    免疫检查点抑制剂作为二线治疗显示出一定的前景。CheckMate-040是一项1-2期的临床研究，评估PD-1抑制剂nvolumab（商品名Opdivo）作为二线治疗的初步疗效。这项研究包括两个部分，分别是剂量爬坡研究和队列扩展研究。在疗效方面：在剂量爬坡研究中，疾病控制率65%左右，相比较索拉菲尼大约是40%；8/46（17%）的患者肿瘤体积下降超过30%；17/46（37%）的患者肿瘤体积有下降。7/46（15%）患者获得了疾病缓解。在扩展研究中，45/204（22%）的患者肿瘤负荷下降超过30%；35/214（16%）的患者可以达到客观缓解。有望跟索拉菲尼争夺一线治疗地位的可能还得靠免疫检查点抑制剂。

     联合用药方面，一项多中心的随机对照的2期临床研究显示，索拉菲尼基础上加用顺铂的肝动脉灌注化疗，可以进一步提高疗效。研究共募集了108例患者，联合用药可以延长OS和TTP，提高缓解率。然而，一项多中心的3期临床研究显示，阿霉素全身化疗却不能给索拉菲尼增效。该研究中，索拉菲尼+阿霉素联用组并不比索拉菲尼单用更好。

肝癌术后辅助治疗

    尽管肝癌根治性治疗术后的复发率>50%，但缺少一种公认有效的辅助治疗。今年的尝试也不乐观。日本学者开展了一项单中心的随机对照研究，评估一种Cox-2抑制剂（美洛昔康，meloxicam）是否可以预防肝癌复发。结果显示，美洛昔康既不能延长生存，也不能减少复发。肝癌肝移植术后抗肿瘤复发治疗处于困境。mTOR抑制剂西罗莫司（雷帕霉素）兼具抗排异和抗肿瘤作用，也广泛用于肝移植术后抗排异治疗。在一项3期临床研究中，西罗莫司显示出一定的抗肿瘤复发作用。尽管它未能降低手术5年后的复发率，但是却可以显著改善手术3-5年内的生存和肿瘤进展，特别是对复发低危者的作用更好。

一点争议

    全口服方案的DAA治疗是近年来慢性丙肝治疗的重大突破，对丙肝相关肝癌患者，使用直接抗病毒药物（DAA）抗病毒治疗会不会提高术后早期复发率？起初，Bruix等在一个回顾性的研究发现，58例接受DAA抗病毒的丙肝相关肝癌患者中，术后肝癌的复发率高得异常：中位随访了5.7月中，3例死亡，16例复发，复发率高达27.6%。然而，该项回顾性研究的科学性和可信度受到了Torres等的严重质疑。随后，法国的3项前瞻性研究否认了这个质疑：DAA并没有增加肝癌的复发（包括肝切除和肝移植的患者）。对新生事物的追捧和质疑都需要更慎重。