重视子宫内膜癌的规范化和个体化治疗

原创：中山二院林仲秋  逸仙妇瘤  2017-05-03
随着医学科学的发展，我们希望对包括子宫内膜癌在内的每个肿瘤患者的治疗力求达到“适度”或“精准”。治疗“不足”、或“过度”、或“不准确”均会给患者造成不同程度的伤害。治疗不足会增加复发率，危及患者生命。治疗过度虽不影响肿瘤的治疗效果，却增加治疗的并发症和后遗症，进而影响患者的生活质量。治疗不准确则兼具治疗不足和过度两者的弊端，会给患者造成更大的伤害。

“规范化”和“个体化”治疗是治疗肿瘤的两个最重要理念。肿瘤规范化治疗的精髓就是“适度”或“精准”治疗。我们可以通过遵循各种指南或诊治规范指导临床实践来达到“规范化”。互联网使我们可以及时获得多种最新的指南和规范，如FIGO、NCCN、ESMO等指南，还有中华医学会妇科肿瘤学分会制定的诊治规范。这些指南或规范各有千秋，但基本诊疗原则是接近的，只是因为可获得的医疗条件和医疗资源各不相同、针对不同的适用对象而有细微差别。

在众多与妇科恶性肿瘤相关的指南中，我比较推崇FIGO和NCCN指南。这两个指南比较权威，认可度高。两个指南大同小异，区别仅在于FIGO指南针对全世界制订，适应范围广，总体要求偏低。NCCN指南针对美国等发达国家制定，高要求、严标准、更新速度快，体现最新、最先进研究成果。我国幅员辽阔、各地医疗资源参差不齐，强求一致不切实际。宜以FIGO指南作为最低标准，把NCCN指南作为追赶目标。

最新的FIGO妇癌指南公布于2015年底。NCCN子宫肿瘤诊治指南则已发布2017版，本期杂志同期选登了《2017.1NCCN子宫肿瘤临床实践简介》供同行参考。若我们在临床实践中都能遵循指南的推荐、以指南规范我们的诊治行为，基本上就可以达到规范化了。

遵循指南不等于迷信指南。限于医学发展的局限性、高水平循证证据的稀缺性以及指南制定者经验和水平的制约，指南不可能包罗万象，也不是绝对正确。患者病情千变万化，不可能每个患者都能在指南上找到现成的推荐答案。这就要求我们在遵循指南和诊疗原则的基础上，依据每个患者的具体情况，结合我们本身的经验，为每位患者制定最适合她的诊治方案，这就是所谓的“个体化”治疗。

    子宫内膜癌采用2009FIGO手术病理分期。术前依据肿瘤的扩散范围大致分为肿瘤局限于宫体、扩散到宫颈和扩散到子宫外。手术是主要的治疗方法，全宫双附件切除和全面分期手术是最基本的手术方式。扩散到宫颈者还需行根治性或改良根治性子宫切除术。术后根据分期、组织分化和是否存在高危因素确定是否需要补充放疗或化疗。下面重点谈谈子宫内膜癌的个体化治疗。

1.淋巴结切除是否需要个体化？

原创：中山二院林仲秋  逸仙妇瘤  2017-05-03

随着医学科学的发展，我们希望对包括子宫内膜癌在内的每个肿瘤患者的治疗力求达到“适度”或“精准”。治疗“不足”、或“过度”、或“不准确”均会给患者造成不同程度的伤害。治疗不足会增加复发率，危及患者生命。治疗过度虽不影响肿瘤的治疗效果，却增加治疗的并发症和后遗症，进而影响患者的生活质量。治疗不准确则兼具治疗不足和过度两者的弊端，会给患者造成更大的伤害。

“规范化”和“个体化”治疗是治疗肿瘤的两个最重要理念。肿瘤规范化治疗的精髓就是“适度”或“精准”治疗。我们可以通过遵循各种指南或诊治规范指导临床实践来达到“规范化”。互联网使我们可以及时获得多种最新的指南和规范，如FIGO、NCCN、ESMO等指南，还有中华医学会妇科肿瘤学分会制定的诊治规范。这些指南或规范各有千秋，但基本诊疗原则是接近的，只是因为可获得的医疗条件和医疗资源各不相同、针对不同的适用对象而有细微差别。

在众多与妇科恶性肿瘤相关的指南中，我比较推崇FIGO和NCCN指南。这两个指南比较权威，认可度高。两个指南大同小异，区别仅在于FIGO指南针对全世界制订，适应范围广，总体要求偏低。NCCN指南针对美国等发达国家制定，高要求、严标准、更新速度快，体现最新、最先进研究成果。我国幅员辽阔、各地医疗资源参差不齐，强求一致不切实际。宜以FIGO指南作为最低标准，把NCCN指南作为追赶目标。

最新的FIGO妇癌指南公布于2015年底。NCCN子宫肿瘤诊治指南则已发布2017版，本期杂志同期选登了《2017.1NCCN子宫肿瘤临床实践简介》供同行参考。若我们在临床实践中都能遵循指南的推荐、以指南规范我们的诊治行为，基本上就可以达到规范化了。
遵循指南不等于迷信指南。限于医学发展的局限性、高水平循证证据的稀缺性以及指南制定者经验和水平的制约，指南不可能包罗万象，也不是绝对正确。患者病情千变万化，不可能每个患者都能在指南上找到现成的推荐答案。这就要求我们在遵循指南和诊疗原则的基础上，依据每个患者的具体情况，结合我们本身的经验，为每位患者制定最适合她的诊治方案，这就是所谓的“个体化”治疗。

    子宫内膜癌采用2009FIGO手术病理分期。术前依据肿瘤的扩散范围大致分为肿瘤局限于宫体、扩散到宫颈和扩散到子宫外。手术是主要的治疗方法，全宫双附件切除和全面分期手术是最基本的手术方式。扩散到宫颈者还需行根治性或改良根治性子宫切除术。术后根据分期、组织分化和是否存在高危因素确定是否需要补充放疗或化疗。下面重点谈谈子宫内膜癌的个体化治疗。

1.淋巴结切除是否需要个体化？

子宫内膜癌采用FIGO手术病理分期，淋巴结状态是分期的一个重要指标。全面的分期手术包括盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术，有利于对患者进行精确的预后评估，淋巴结阴性患者的预后远比淋巴结阳性患者的预后好。如果淋巴结有转移，切除了阳性淋巴结可改善预后。明确淋巴结状态也有利于指导确定后续治疗方案。NCCN指南比较强调对子宫内膜癌患者行全面分期手术，至少切除盆腔淋巴结。FIGO指南则提出可以“选择性”切除腹膜后淋巴结。

随着研究的深入和资料的积累，发现早期子宫内膜癌患者淋巴结转移率较低，不切除淋巴结也不影响生存率。如根据美国Mayo诊所19329例分析，符合以下条件者：①肿瘤侵犯肌层小于1/2；②肿瘤直径小于2cm；③组织分级为G1和G2，其淋巴转移风险仅为1.4%。因侵犯肌层深度在术中难以准确判断，去除肌层浸润这个因素，符合上述①③两个条件者其淋巴转移风险为2.4%[1]。对于这些低危淋巴转移者，特别是高龄、合并全身疾病如糖尿病、高血压、心脏病等患者，切除淋巴结的治疗价值并不大，仅仅因为分期的需要而使患者承受手术的风险和术后并发症是否合理和必要，是近年来争论不休的问题。

Mayo诊所的另一项前瞻性研究评估了514例子宫内膜样腺癌另外三项淋巴结转移危险因素（即：G3、肌层浸润深度≥1/2、肿瘤大小＞2cm）与盆腔、腹主动脉旁淋巴结转移的关系，当存在这些危险因素时，盆腔、腹主动脉旁淋巴结转移率分别为17%和12%，有盆腔淋巴结转移的患者中51%存在腹主动脉旁淋巴结转移，无盆腔淋巴结转移的患者中仅3%存在腹主动脉旁淋巴结转移[2]。该结果提示我们，存在上述三项危险因素的患者，应该行盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术。
特殊病理类型子宫内膜癌浆液性腺癌、透明细胞癌和癌肉瘤容易发生转移且复发率高、预后差，多数学者认为需同时行盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术。

综合指南和文献，对于子宫内膜癌患者，我们提出如下淋巴结切除“个体化”处理方案以避免过度治疗，供同行参考：

切除任何增大淋巴结：无论是术前影像学提示淋巴结增大还是术中探查发现淋巴结增大，这些增大的淋巴结均需切除。

无淋巴结增大和无如下3）项高危因素者，若无手术禁忌和技术限制，最好还是行全面的分期手术，至少切除盆腔淋巴结。

有下列因素者需同时行盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术：①深肌层浸润；②组织分化G3；③浆液性腺癌、透明细胞腺癌或癌肉瘤。根据Mayo诊所的资料，肿瘤直径大于2cm者也推荐行盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术，但该推荐对于行盆腔淋巴结切除多无异议，是否需要切除腹主动脉旁淋巴结仍有争议。

符合下列条件，手术风险较高者可考虑不切除淋巴结：①肿瘤侵犯肌层小于1/2；②肿瘤直径小于2cm；③组织分化G1和G2。若术后病理与术前、术中判断不符，需根据术后病理确定是否需要补充放疗或/和化疗。

2．侵犯宫颈患者的宫旁和阴道切除范围？
    对于没有侵犯宫颈的子宫内膜癌患者，不需切除宫旁组织和阴道，行筋膜外全宫和双附件切除术即可。对于肿瘤侵犯宫颈的患者，NCCN和FIGO两个指南有不同推荐。NCCN提出：因术前难以判断患者是原发性宫颈腺癌还是子宫内膜癌扩散到宫颈，对侵犯宫颈的患者推荐行根治性子宫切除术。不同的术式会影响术后的补充治疗决策，若做了根治性子宫切除术，切缘和淋巴结均阴性，术后可以随访或补充放疗。若只做筋膜外子宫切除术，所有患者术后均需补充放疗。FIGO2015指南则指出有回顾性资料比较该类患者行根治性子宫和改良根治性子宫和筋膜外全宫切除术后的预后，结果发现三种术式的预后并无差别，故提出可行全宫双附件 盆腔淋巴结切除术。我们的推荐是采用折中方案，对于侵犯宫颈的患者，至少行改良根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术，但阴道的切除长度不需太长，1cm左右即可。

3．IVb期是否手术禁忌？
对于大多数恶性肿瘤患者，当肿瘤远处转移超出腹腔或转移到肝脏时，手术已无价值。但子宫内膜癌是属于相对“善良”的肿瘤，有些晚期患者经过姑息、支持治疗也可存活多年。所以，NCCN对IVb期患者还有“考虑姑息性子宫 双附件切除”的推荐。手术至少有如下优点：①切除子宫“母瘤”和分泌激素的卵巢，可能对控制转移灶有利；②消除了因癌症晚期阴道致死性出血的风险；③切除子宫大块标本进行病理诊断及分子标记物检测，有利于选择化疗和内分泌治疗方案。值得指出的是：姑息性子宫 双附件切除并不适合IIIb和IVa患者，这些患者主要选择放疗；而且，对IVb期患者扩大手术范围如根治性子宫切除术和淋巴结切除术并无意义。

4.      年轻患者能否保留卵巢？
子宫内膜样腺癌是激素依赖性肿瘤，特殊类型的子宫内膜癌恶性度高、转移早，预后差，故子宫内膜癌的标准术式是全子宫 双附件切除术。但是，切除双侧卵巢会对绝经前患者带来诸多影响。如潮热、阴道萎缩等不适，增加心血管疾病、骨质疏松、股骨头骨折等风险和影响认知功能等。
有一个随访了16年的资料表明在IA期绝经前患者保留卵巢并不影响其长期生存率。来自美国国家癌症研究所和随访、流行病学及最终结果（SEER）数据库1988-2004年的数据显示，在3269例45岁以下I期子宫内膜样癌患者中，402例（12%）保留卵巢，多因素分析显示，保留卵巢不影响生存期[3]。美国国家癌症数据库1998年-2012年的数据显示，在15648例子宫内膜癌患者中，1121（7.2%）例患者保留了卵巢，早期患者保留卵巢并不影响生存期[4]。  
综合NCCN、FIGO指南推荐和其他文献资料，我们推荐子宫内膜癌患者保留卵巢的指征是：肿瘤直径小于2cm、组织分级G1或G2级、侵犯子宫肌层小于1/2、非特殊类型、年龄小于45岁、非Lynch综合征家族史（即遗传性非息肉性结直肠癌综合征（HNPCC））的子宫内膜样腺癌患者。若术后病理与术前、术中判断不符，需根据术后病理确定是否需要补充放疗或/和化疗。

5.术后能否应用雌激素替代治疗？
绝经前子宫内膜癌患者卵巢切除后能否应用雌激素替代治疗仍有争议。已有多个文献资料包括无对照的小样本的临床观察和多中心大样本前瞻性随机双盲对照研究发表，结果显示在早期患者术后雌激素替代治疗并不增加患者的复发风险和死亡率，但还缺少循证医学证据证实其安全性。

子宫内膜癌患者术后是否应用雌激素替代治疗需个体化，并且应该限于I期和II期的绝经前患者，也需和患者进行充分的沟通。对于吸烟、有乳腺癌病史、中风史等患者不宜应用雌激素替代治疗。从作用机制考虑，应用植物类药物和对症治疗缓解围绝经期症状，应用选择性雌激素受体调节剂（SERMs，如雷诺昔芬）预防骨质疏松比应用雌激素替代治疗更合理。

总之，子宫内膜癌的规范化和个体化治疗缺一不可。规范化是基础，个体化更需要智慧。医学需要不断发展，靶向治疗方兴未艾。“革命尚未成功，同志尚需努力。”