结直肠恶性淋巴瘤

恶性淋巴瘤是一种起源于淋巴造血组织的实体瘤，可首发于淋巴结，也可首发于淋巴结外器官。结直肠恶性淋巴瘤属结外淋巴瘤，可分为原发性和继发性两种，继发性结直肠恶性淋巴瘤是指其他部位的淋巴瘤侵犯结直肠，是全身性淋巴瘤的表现，在此不作赘述。原发性结直肠恶性淋巴瘤是一组原发于结直肠粘膜下淋巴网状组织的淋巴瘤，归属于胃肠道原发性恶性淋巴瘤(primary gastrointestinal malignant lymphoma，PGIML)的范畴。北京世纪坛医院结直肠肛门外科罗成华河北医科大学第三医院肛肠外科赵士彭

原发性结直肠恶性淋巴瘤具有早期缺乏特异症状、术前诊断困难、临床误诊率高，但疗效和预后较好的特点，这与其他结直肠恶性肿瘤明显不同。

一、流行病学与病因学

（一）流行病学

PGIML属非上皮性恶性肿瘤，可发生于任何年龄，其高峰发病年龄为50-70岁，中位发病年龄50-55岁，男女性别比为3:1。胃肠道虽是结外淋巴瘤最常见的发病部位，但临床上PGIML仍属少见，仅占消化道肿瘤的1%-4%，占恶性淋巴瘤的5%-10%。PGIML最常见于胃，约占50%-60%，其次为小肠，约占30%-40%，回盲部和结直肠占10%。原发于结直肠的恶性淋巴瘤更少见，仅占全部结肠肿瘤的0.06%，占全部直肠肿瘤的0.1%，占全部结直肠恶性肿瘤的1%-2%。原发性结直肠恶性淋巴瘤好发于淋巴组织丰富的盲肠，尤其是儿童，其次是直肠。在原发性结直肠恶性淋巴瘤中回盲部占71.5%，直肠占16.9%，升结肠占6.2%，乙状结肠和肛门各占1.5%，降结肠和阑尾各占0.7%。

（二）病因

最新研究证据说明，恶性淋巴瘤的主要致病原因为EB病毒感染，主要依据有：①淋巴瘤患者血清VCA/IgA的抗体几乎平均滴度仅次于鼻咽癌患者；②低度恶性者其抗体滴度低，B细胞来源的淋巴瘤其抗体滴度高，抗体滴度随着病情的好转稳定而阴转；③如抗体滴度持续下降，病情多半恶化。④出现复发时抗体滴度又再次升高；⑤大部分淋巴瘤病例多集中春夏多雨季节，而EB病毒感染与季节湿度有关。

其他参与淋巴瘤发病的因素还有：①免疫低下：当免疫功能低下时，则EB病毒潜伏性感染(病毒静止生存)转化为活动性传染，可能诱发恶性淋巴瘤。②遗传因素：一些研究证实，淋巴细胞增多症，Ｘ染色体遗传因子缺失等，可引起机体对EB病毒免疫防御不全而致EB病毒活动性感染，进而诱发Ｂ淋巴细胞无限增殖。原发性免疫功能不全患者的Ｂ淋巴细胞对EB病毒的反应性特别高，足以诱发恶性淋巴瘤。此外EB病毒关联性鼻咽癌多见于中国南方人，Burkitt淋巴瘤多见于非洲鲁奥族，都暗示其遗传因素与EB病毒诱发癌具有相关性。③环境因素：放射性物质严重污染地区恶性淋巴瘤发病率很高已成为公认的事实。提示放射性物质使免疫力低下，造成EB病毒活动性感染而发生恶性淋巴瘤。④环境卫生不佳、人口密度太高，都有利于EB病毒的传播流行和恶性淋巴瘤的发病。

二、病理学

（一）病理特点

淋巴瘤与人体其它组织的恶性肿瘤相比，最显著的特点是其多样性或称为异质性，主要表现为：①淋巴组织分布广泛，淋巴瘤亦呈全身性疾病。除主要见于淋巴结外，还可见于全身各器官和/或组织，也就决定了临床上准确分期的重要性。②淋巴细胞种类多样，故淋巴瘤的类型繁多。目前将淋巴瘤分为两大类：霍奇金病(Hodgkin\\"s disease，HD)和非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin\\"s lymphoma，NHL)。组织学类型上，HD有4-6种，NHL有20多种，其中有的是低度恶性，有的是高度恶性。在治疗与预后上有很大的不同。③淋巴细胞属于免疫活性细胞，机体的免疫反应都要涉及淋巴细胞，而从细胞形态上来看，免疫反应的淋巴细胞(活化的淋巴细胞)与肿瘤性淋巴细胞相似，因而导致瘤与非瘤(淋巴增生)的鉴别十分困难，造成高误诊率的现状。目前淋巴瘤病理诊断仍是所有肿瘤病理诊断中误诊最多的领域。

（二）病理分型

淋巴瘤的病理分型一直是一个难题，至今仍未得到一个公认理想的分类。上世纪70年代以来，随着淋巴细胞的单克隆抗体大量出现以及80年代以来的基因重组技术的应用，使淋巴瘤分类一变再变、不断更新。在国外，许多医学中心有自己施行的分类方案，但在文献中，美国主要采用工作分类(working formulation)，欧洲则多采用Kiel分类。我国也在短短10余年内开过8次全国性淋巴瘤学术会议，制定过相应的分类方案，其中有一定影响的是上海分类(1982年)和成都分类(1985年)，但都没有能充分应用于日常工作。直到1993年4月，由美国(7位)、英国(3位)、德国、意大利(各2位)、法国、丹麦、西班牙、比利时、香港(各1位)共19名淋巴瘤专家在柏林召开会议，商订了一份新的分类方案，称为REAL分类，目前正在推广使用之中。WHO于1998年公布一个新的分类，其分类与REAL分类基本相同（表28-1）。

表28-1  淋巴瘤的REAL病理分型

另外，免疫组化方法的广泛应用，在淋巴瘤的诊断与细胞分型上已起重要作用，并有助于与反应性淋巴细胞增生鉴别。

三、临床表现及分期

（一）临床表现

原发性结直肠恶性淋巴瘤缺乏特征性的临床表现。其起病隐匿，临床上以腹痛、体重明显下降和腹部肿物为主要表现。腹痛产生的原因是结直肠壁神经丛受到淋巴瘤浸润压迫所致，腹部肿物产生的原因是肿瘤性淋巴组织迅速增长，体重明显下降则是由于恶性肿瘤迅速增长消耗造成的。其他表现有因结肠受肿瘤侵害引起组织坏死脱落而出现便血症状，以及腹泻、腹胀、部分肠梗阻，以及肠套叠等非特异性症状。

（二）辅助检查

1．纤维结肠镜; 纤维结肠镜检查是诊断本病的主要方法，内镜下阳性率高达50%-80%，内镜下病灶形态特点主要表现为3种类型：①弥漫型：病变肠壁明显增厚、变硬，失去正常光泽，粘膜皱褶肥大如脑回状或形态不规则，也可见弥漫性颗粒状或簇状小结节样高低不平，常伴有糜烂甚至浅溃疡，肠腔变窄，充气扩张受限，病变常累及相当长一段肠管； ②息肉型：息肉样肿块基底广，表面粗糙不平，可伴有糜烂、浅溃疡； ③溃疡型：可为大而深之溃疡，具有恶性特征，如溃疡周边不整、隆起呈环堤状，周围可见巨皱襞或脑回状粘膜皱褶等；亦可似良性多发溃疡。

肠镜对结直肠淋巴瘤的诊断也存在不足之处：①肠道淋巴瘤好发于回肠末端及回盲部，肠镜存在较大盲区。②部分结直肠淋巴瘤患者肠道肿块光滑，无明显突起，粘膜糜烂坏死，肠镜表现为炎症样改变，不易确诊。③肠型恶性淋巴瘤虽然在组织学上有一定的特征如组织细胞和淋巴细胞的异型、病理核分裂像、组织结构破坏等，但常因取材过浅、组织块太小，组织钳夹时的挤压等而不能确诊。故肠镜下局部活检的确诊率较低，仅约60%。

2．超声; 超声对肠道淋巴瘤的检查有较高的敏感性，淋巴瘤声像图表现亦有一定特征，可为临床诊断及治疗提供参考，是较好的辅助检查方法。肿块型肠道淋巴瘤在超声上有一定特征：①肿瘤较大，长椭圆形，肿瘤沿肠道长轴蔓延。②因为淋巴瘤从粘膜下层的淋巴滤泡开始，向内浸润粘膜层，向外达肌层，常使粘膜皱襞消失变平坦。病变部位肠腔粘膜显示较清晰，内部气体呈细线状，较平整。相对腺癌而言，淋巴瘤对粘膜的破坏程度较轻。肠腔少量积液时，呈肾积水样改变。浆膜层呈光滑强光带。③肿块回声较腺癌低，伴稍高回声光带，可呈肠套叠样改变，有报道淋巴瘤误诊为肠套叠者。④肠道淋巴瘤多为非霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤为髓样肿瘤，故血供丰富，超声常可见丰富的长而粗的彩色血流。国外Pavlick的研究提示：超声内镜对于估计肿瘤浸润深度及区分良恶性淋巴结有重要意义。

3．X线造影; 结直肠恶性淋巴瘤钡灌肠检查可有粘膜下多个隆起、较大充盈缺损或肠壁僵硬而肠腔不窄或稍窄、粘膜完整等，不易确诊。

气钡双重造影可表现为4种类型：①浸润型：腔壁增厚，腔稍缩窄，透视下蠕动尚能通过，粘膜皱襞粗大、迂曲、紊乱(巨大皱襞)。②肿块型：边界锐利的隆起性肿块，外形不规则，病变较大，直径大都可达5-10cm。③溃疡型：腔内溃疡，表现为结直肠腔内的充盈缺损，边界光滑，其内可有不规则龛影。④息肉型：多发圆形透亮影，大小不一，状如鹅卵石。

4．腹部CT; 腹部CT的优越性在于它不仅可清楚显示回盲部淋巴瘤的病变形态，而且能够明确肿瘤累及范围，显示钡剂检查无法观察到的病变周围结构的受侵及淋巴结转移情况。CT对显示回盲部病灶周围、系膜、网膜及腹膜后大血管旁的淋巴结受侵具有较大的优越性。病变在CT上的形态特点分为4类：(1)多发结节型：为小肠壁的局限增厚，壁外轮廓光整；(2)壁内浸润型：多为较大范围肠壁增厚， (3)肠系膜受累伴腔外肿块型：肠系膜淋巴结增大呈肿块样；(4)肿块型：边界清楚，浆膜面光整，管腔明显狭窄但均未完全梗阻。

5．免疫组化方法; 在淋巴瘤的诊断与细胞分型方面起重要作用，它有助于与反应性淋巴细胞增生鉴别，临床上常见的检查项目有LCA、L26、CEA、IgM、IgG、CD20、CD3、Kappa、Lambda、c-myc等。

6．淋巴瘤的基因诊断; 近年来随着分子生物学的发展，研究发现淋巴瘤有许多基因变异，对其诊断和检测微小残留病变很有意义。①淋巴瘤的融合基因：许多淋巴瘤类型有明确的染色体易位，因而产生一些新的融合基因，如90%左右的滤泡性淋巴瘤有t(14；18)(q32；q21)染色体易位，产生bcl-2 IgH融合基因等。染色体易位产生的融合基因反映了淋巴瘤发病的分子机制，对一些疑难病例有重要诊断价值，也是未来治疗的靶向位点。②免疫球蛋白(Ig)和T细胞受体(TCR)基因重排。每一个淋巴瘤患者都有特异的基因重排序列，在疾病初期用聚合酶链反应(PCR)方法检测重排序列有利于诊断，在缓解期可用特异探针检测微小残留病变等。该方法不但可用于临床诊断、分期，还可用于亚临床，亚病理期诊断，其确诊率可达87.1%。尽管近年来淋巴瘤的基因诊断已有长足进步，但仍存在不少问题，仍是今后继续深入研究的课题。

（三）临床分期

根据1970年AnnArbor会议制订临床分期方案，临床上可将结外淋巴瘤分为4期，即ⅠE期：病变仅侵犯淋巴结以外的单一器官。ⅡE期：病变侵犯局限在淋巴结以外器官及横膈同侧一个以上的区域淋巴结。ⅢE期：淋巴结以外某一器官受累，加上横膈两侧淋巴结受累。ⅣE期：病变已侵犯多处淋巴结及淋巴结以外的部位，如累及肺、肝及骨髓。目前多数学者认为，对于结直肠原发性淋巴瘤采用原发胃肠道淋巴瘤专用的Blackledge分期系统进行分期更合适。具体分级及其与其他分级方法的对比如表28-2所述。

表28-2; 淋巴瘤分期

国外根据有无全身症状分为A和B两组，无症状者为A组，有如下1个或1个以上症状者为B组：①发热38℃以上，连续3天以上，且无感染原因；②半年内体重减轻10%以上；③盗汗。国内有学者根据临床特征将此病分为慢性、急性和慢性突转急性三类。慢性者常表现为慢性腹痛、腹泻、长期发热、体重下降等，或伴有腹部肿块。急性者表现为腹部剧痛，伴触痛性腹部肿块，或伴有腹泻或便血。慢性突转急性者则有长期腹痛、腹泻、发热、消瘦病史，突发急性肠梗阻、腹膜炎或大量便血等。

四、诊断及鉴别诊断

（一）诊断标准

按Dawson等的建议，原发性结直肠恶性淋巴瘤的诊断标准是：(1)全身无浅表淋巴结的病理性肿大，即使肿大但病理不能证实为恶性淋巴瘤；(2)外周血白细胞计数正常，无幼稚白细胞出现；(3)胸片及CT检查无纵隔淋巴结肿大；(4)手术中除结直肠壁及系膜引流区域的淋巴结肿大外，无其它部位病灶；(5)肝、脾未累及；(6)术后病理证实为恶性淋巴瘤。

临床工作中结直肠恶性淋巴瘤极易被误诊，分析误诊的原因有：①该病发病率低；②缺乏特异的临床症状和体征；③消化道造影及纤维内窥镜征象与结直肠癌酷似；④内镜及病理活检阳性率低。淋巴瘤病变位于粘膜下，较晚才侵犯粘膜，通过活检确诊有一定困难，确诊率无法与胃癌、结直肠癌相比，还可能误诊为低分化腺癌；⑤接诊医师对本病认识不足，缺乏细致的分析，过分依赖特殊检查；⑥病理科医师满足于良、恶性病变的鉴别，缺乏对本病的警惕性。

为避免误诊，临床医生在工作中应注意以下几方面：①熟悉本病临床特点、Ｘ线特点、内镜特点；②掌握正确的活检及病理诊断方法，恶性淋巴瘤主要依赖于病理诊断，取材要多方位并在同一部位重复取样直到粘膜下，通常于溃疡边缘取5-8个样本；③经常规检查仍诊断不明者应尽早剖腹探查；④对怀疑本病但光镜检查不能确诊者，尚应行免疫组化及电镜检查以与未分化癌、假性淋巴瘤、溃疡及炎症相区别。总之，为避免误诊，首先要重视本病的存在，并熟悉其临床特点，结合Ｘ线检查、内镜检查提高对本病的认识。

（二）鉴别诊断

结直肠恶性淋巴瘤是发生于结直肠壁的间叶组织肿瘤，因此临床上需要与众多同样源于肠壁的间叶组织肿瘤以及原发于肠壁和/或侵及肠壁的腹腔肿瘤相鉴别。

1．结直肠癌; 可从以下几点相鉴别：①结直肠恶性淋巴瘤以肿瘤成分为主，纤维化成分较少，即使胃肠道壁很厚，仍保持一定的扩张度和柔软度，细心观察平扫及增强后的不同时相，可以发现结直肠壁形态有一定变化，当然钡餐检查更直观和明显；②淋巴瘤病灶边界较光滑清楚，常表现为消化道管壁广泛增厚或巨大消化道肿块，而临近无侵犯或侵犯不明显。结直肠癌的边界则大多模糊，有毛刺，脂肪层消失或密度升高；③结直肠恶性淋巴瘤较少引起消化道管腔狭窄或者说狭窄程度较轻，即使肿瘤巨大也不会完全梗阻，有时因肿瘤破坏了管壁肌层的神经反而会导致管腔的扩张；而左半结肠癌和直肠癌常导致管腔狭小，梗阻症状往往较重；④结直肠癌在出现远处淋巴结转移时，大都已有肝脏转移，而淋巴瘤对肝脏的浸润多表现为密度较均匀的弥漫性肿大，很少出现单发或多发结节病灶(多见于肝脏原发淋巴瘤)。

2．淋巴组织反应性增生  光镜下两者均可见到反应性滤泡，但淋巴组织反应性增生的生发中心为外套淋巴细胞环绕，滤泡之间有较多浆细胞浸润，增生细胞多样性，淋巴细胞无异型性，免疫组化为多克隆性。

3．直肠小细胞癌; 淋巴瘤瘤细胞多呈弥漫性分布，侵犯平滑肌后，肿瘤细胞沿平滑肌间隙生长形成波浪式或绣毯样图像，而直肠小细胞癌的癌细胞多有聚巢现象或呈器官样结构，癌巢中间可见区域性坏死，常有血管浸润，局部淋巴结转移早。

4．结直肠间质瘤  两肿瘤同属起源于结直肠壁的间叶性肿瘤，都表现为腹痛和腹部肿物等相似的临床表现。两者的鉴别主要依靠组织学和免疫组化表现，间质瘤在组织学上具有特征性的梭形和/或上皮样肿瘤细胞，免疫组化呈现CD117和/或CD34阳性。

5．阑尾脓肿; 系阑尾穿孔后引起，病变邻近盲肠及回肠末端。CT显示该区片状或块状阴影，其边缘常模糊，病变内有气体影及钙化较具特征，且淋巴结肿大少见。有时可见盲肠及回肠末端受推移的改变。

6．克隆氏病  好发于回肠末端，小肠、结肠可同时发病。受累肠壁增厚及肠腔狭窄，呈多节段性、跳跃式分布。病理学上以肠壁的裂隙样溃疡和肉芽肿性炎症为特征。

中毒症状。CT表现为回盲部肠壁不同程度的肥厚，累及回肠末端时其肠壁边缘也不规则。淋巴瘤则为肠管管壁一长段弥漫性或局限性增厚，且较易引起肠套叠。