肾小球疾病不同病理变化的中医病机探讨

   肾活检病理诊断是明确病变部位（肾小球、肾小管、肾间质、肾血管）、病变性质（活动性或非活动性）、病变范围（局灶性或弥漫性、球性或节段性）必不可少的诊断方法，是决定肾脏疾病的治疗方案和判断预后的主要依据。近年来，中医也与时俱进地把肾脏病的病理改变做为肾脏病微观辨证的重要元素，对肾脏超微结构变化与中医病因病机的相关关系进行了深入地探讨，使其成为中医望诊的一部分，极大地丰富了肾脏病的中医辨证内容，同时，也为助于肾脏病辨证之微观化和客观化。笔者现将自身临床对肾脏病病理的认识和中医病机属性的理解，对肾小球疾病不同病理变化和中医病机的联系笔述于下：北京中医药大学东直门医院肾病内分泌科刘玉宁

1.毒邪伤肾

   毒有内外之分，外毒指自然界气候的异常变化，作用于某些物质所产生的，风毒、热毒、湿毒、火毒。内毒是指脏腑功能失常，气化功能失职所产生的病理产物，如痰饮、瘀血、溺浊蕴郁化热成毒，内外毒邪致病既有其各自的独立性，又内外相引，交相济恶。毒邪的性质主要可归纳为以下二个方面，一是毒具火热之性，具备火热之邪的致病特点；二是邪盛谓毒，言其对人体的攻击力和破坏力极强。毒邪致病有以下显而易见的临床特征：(1)凶：致病暴戾，病势急剧。如急进性肾炎，由于毒伤肾络，患者除表现为血尿、蛋白尿、水肿、高血压等急性肾炎综合征外，患者在短期内出现少尿、甚至无尿，并伴有肾功能迅速坏转，多数患者在3个月甚至半年内进入尿毒症期。部分患者可出现溺毒入血窜脑，而见出血、神昏之危重证候；(2)顽：病情顽固，易于反复。如难治性肾病之湿毒、热毒、痰毒、瘀毒常交相济恶等，难分难解，常令医者束手；(3)难：病位广泛，病机复杂，变症叠出。如狼疮性肾炎常可出现多系统受累以及肾脏损害之临床和病理上的多样性和多变性；(4)痼：病期冗长，病位深沉。如系膜毛细血管性肾炎，病理上表现为系膜细胞和基质重度增生，并向毛细血管内皮下间隙广泛插入。其临床治疗难度大，病期长；(5)杂：由于毒邪每与风、火、痰、瘀等邪兼夹为患，临床见症多端，病情复杂难辨。

   毒邪伤肾在肾脏病理上主要表现为：(1)增生性病变：增生性病变主要是肾小球固有细胞增多。常见于内皮细胞增生和系膜细胞增生，如果在一个断面毛细血管腔内有2个及以上的内皮细胞或大部分毛细血管腔都能看到内皮细胞是为内皮细胞增生；在一个断面系膜区内有4个及以上的系膜细胞则为系膜细胞增生；现代医学认为，内皮细胞具有维持肾小球毛细血管结构完整的屏障功能，是选择性滤过屏障功能的第一道防线（70~100nm）。同进内皮细胞具有抗凝、抗血栓形成，调节肾小球血流动力学和与系膜细胞一起参与基底膜的合成和修复的作用。内皮细胞增加或内皮细胞肿胀可致使襻腔狭窄，影响肾小球滤过功能。各种肾小球肾炎的急性期，均可见肾小球内皮细胞的变化。系膜细胞是肾小球中最活跃的反应性细胞，它受诸多损伤因子和有害物质刺激而活化，进而收缩、增殖，并发生代谢改变，合成与分泌多种炎症介质及基质成分，导致肾小球损伤和硬化。系膜细胞增生（尤其是中、重度增生）提示病变为活动性。以肾脏固有细胞增生为主要病理特点的肾小球疾病在发病前常有前趋感染史，并以血尿为主要临床表现。如系膜增生性肾炎约50%的患者有呼吸道、肠道或尿路的前趋感染，近乎100%的系膜增生性IgA肾炎患者有血尿，并且肉眼血尿发生率高达60%；非IgA的系膜增生性肾炎患者血尿发生率也在70%左右，肉眼血尿发生率达30%。以内皮细胞增生为主要病理特点的肾小球疾病最常见于急性肾小球肾炎，是以链球菌感染为发病的主因，血尿为其诊断上不可或缺的条件。二者从感染的前驱史到血尿的临床表现，与风热和(或)湿热毒邪客于咽喉或侵袭肠道或尿道，浸淫及肾，滞于肾络，迫血妄行之中医病因病理极为相关。（2）免疫复合物和补体的沉积（电镜下称电子致密物），表现为免疫复合物和补体在系膜区，毛细血管壁的沉积。该免疫复合物多数是血液中循环免疫复合物滞留于在肾组织中，或为肾组织中原位免疫复合物形成。其一经形成和沉积后，便可激活补体，形成C5b~9补体膜攻击复合物，致使所在部位的细胞受损，受损的系膜细胞、上皮细胞和内皮细胞可进一步释放出大量炎症介质以及活性氧、蛋白酶、细胞因子（如TGF-β等）、生长因子、血管活性分子、细胞外基质等，可加重肾小球相对应的局部结构和功能的破坏。此外，沉积在肾小球上皮细胞下的原位免疫复合物，不但引起补体反应，还激发局部T细胞针对足突细胞抗原的免疫反应，其中主要有CD8+细胞参与，CD8+、CD4+以及巨噬细胞释放大量细胞因子而损伤组织。如此能产生大量炎症介质以及活性氧、蛋白酶、细胞因子、生长因子、血管活性分子、细胞外基等，并激发局部T细胞免疫反应，对肾组织构成极大破坏作用的免疫复合物及补体成分归属于中医“毒邪”范畴应无疑义。（3）炎症细胞滞留或浸润，多见中性粒细胞在肾小球毛细血管腔内滞留或腔外浸润。是由免疫复合物的形成，补体的活化进一步趋化和激活中性粒细胞（PMN），并通过PMN的呼吸爆发所释放的活性氧自由基（ROS）能再次活化补体，在补体- PMN- ROS之间形成了相互反馈活化、增强炎症应答的辅助机制；PEN的聚集、活化并通过释放毒性内容物而导致肾组织的炎症性损伤。这一病理现象与毒蕴肾络，邪热炽燔极为一致。（4）毛细血管壁的纤维素样坏死，细胞性新月体形成。原发性或继发性新月体性肾炎。是由免疫介导的严重的肾小球毛细血管壁炎性损伤，也可见于ANCA相关性小血管炎。由于毛细血管壁的纤维素样坏死，致使血浆成分渗入肾小囊，其进入肾小囊的巨噬细胞释放出多种细胞因子，刺激囊壁上皮细胞增殖，形成细胞型新月体。中医认为上述病理过程是由毒伤肾络，廹血妄行，导致络体破损，络血外溢所致。

2.痰阻肾络

   痰是脏腑功能失常所产生的病理产物，中医认为其形成与肺、脾、肾、三焦气化功能失常相关。是一种较水饮之邪稠浊浓厚，可流窜于全身，能够障碍气机流通，阻滞气血运行，引发多种疑难怪病的致病因子。正如《杂病源流犀烛·痰饮源流》所说：“人自初生，以至临死，皆有痰。……而其为物，则流动不测，故其为害，上至巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑俱有。……故痰为诸病之源，怪病皆由痰成也”。

痰阻肾络在肾小球病理上主要表现为⑴肾小球入球小动脉及毛细血管壁的玻璃样变，构成玻璃样变的物质基础是血浆蛋白，是因小动脉持续痉挛使内皮通透性升高，血浆蛋白渗入内膜下形成透明样物质。在HE染色呈均质伊红半透明无结构物质。⑵内皮细胞和/或上皮细胞的肿胀、肥大，临床上多由缺氧、中毒、脂肪过氧化、病毒及细菌感染、免疫反应等。可直接损伤细胞膜的结构，也可使线粒体的生物氧化发生障碍，ATP产生减少，钠泵功能障碍，导致细胞内钠离子的增多，水份蓄积，而引起细胞肿胀。⑶肾小球中异常蛋白沉积，如胶原Ⅲ肾病，免疫触须病和淀粉样肾病。这些渗入血管壁，或蓄积在细胞内，或浸润在肾小球内的血浆蛋白成分，水和钠离子以及异常蛋白与中医痰浊之病理较为合拍。

3.肾络瘀阻：

   肾络瘀阻是肾小球疾病贯穿病程始终的病机。在肾小球疾病的发生、发展与预后上有着不可忽视的作用。临床上外感、内生之邪入侵肾络并混处络中，致使络气受阻，络津凝滞，络血不畅，络脉瘀滞，入络之邪与络中痰、瘀相互攀援，导致络脉痹阻，日久络息成积。现代医学的研究发现，各种致病因素作为抗原入侵机体后，通过免疫反应产生抗体并形成大量的免疫复合物，通过补体激活因子Ⅻ，进而启动凝血系统，将凝血酶原活化为凝血酶，使纤维蛋白原形成可溶性纤维蛋白造成肾小球基膜损伤，同时又激活纤溶酶，将纤维蛋白（原）逐级裂解为纤维蛋白降解产物，免疫复合物还可诱导血小板聚集，引起由血小板介导的纤维蛋白沉积。血小板又可释放出各种生物活性物质，如血小板活性肽，增加毛细血管的通透性，促进免疫复合物在血管壁的沉积，加重肾小球基膜的损伤。

肾络瘀阻在肾小球疾病的病理上可表现为肾小球基底膜增厚，毛细血管腔狭窄或闭塞，管腔内微血栓形成等。

4.肾络成积

   络息成积是入络之邪与痰浊瘀血相互搏结，混居络中，久不消散而成形的肾络病变。在络积形成的过程中，络“ 虚 ”是其始动因素。李中梓《医宗必读·积聚》所说“积之成也，正气不足而后邪气踞之”。痰、瘀是构成症积的病理基础，唐容川《血证论·瘀血》中强调“瘀血在经络脏腑间,则结为症瘕”。方隅《医林绳墨·积聚》指出“积者，痰之积也”，“痰能流注于脂膜，……痰积不流，则脂膜为其所据……有形之块见也”（王肯堂《医学津梁·痞块》）。“毒”是导致和加重症积的重要因素之一。毒具火热之性，毒邪炽盛，可以烧炼营血为瘀；煎熬津液成痰，从而使痰瘀加重而症积益甚。此积一经形成，则已非痰、非瘀，而是独立于痰、瘀之外的病理产物。是一种 “上下有所终始，左右有所穷处”（《难经•五十五难》）实质性肿块，并可通过肾组织病理学检查而显现出来。构成肾积的主要成份为细胞外基质或纤维蛋白成分。在肾小球病理上表现为肾小球的节段性或球性硬化，纤维化的新月体形成等。

   近年来，笔者基于上述肾小球疾病不同病理改变的中医病机认识，结合临床上的宏观辨证，制定既体现出中医对肾小球疾病微观病理变化为要素的局部治疗，又有宏观辨证为依据的整体调节，达到了局部与整体，辨病与辨证治疗的结合，常常收到明显的临床效果，或可作为肾脏病辨病辨证相结合之抛砖引玉之作。