韦格纳肉芽肿诊治指南(草案)
2018年07月11日 8655人阅读
【概述】
韦格纳肉芽肿(Wegener's granulomatosis,WG)是一种坏死性肉芽肿性血管炎,属自身免疫性疾病。病变累及小动脉、静脉及毛细血管,偶尔累及大动脉,其病理以血管壁的炎症为特征,主要侵犯上、下呼吸道和肾脏,韦格纳肉芽肿通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始,继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。成都军区总医院中医科杨敏
临床常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭。还可累及关节、眼、皮肤,亦可侵及眼、心脏、神经系统及耳等。无肾脏受累者被称为局限性韦格纳肉芽肿。
该病男性略多于女性,从儿童到老年人均可发病,最近报道的年龄范围在5-91岁之间发病,但中年人多发,40~50岁是本病的高发年龄,平均年龄为41岁。各人种均可发病,根据美国Gary S.Hoffma的研究,韦格纳肉芽肿的发病率为每30 000-50 000人中有一人发病,其中97%的患者是高加索人,2%为黑人,1%为其他种族。我国发病情况尚无统计资料。未经治疗的韦格纳肉芽肿病死率可高达90%以上,经激素和免疫抑制剂治疗后,韦格纳肉芽肿的预后明显改善。尽管该病有类似炎性过程,但尚无独立的致病因素,病因至今不明。
【临床表现】
韦格纳肉芽肿临床表现多样,可累及多系统。典型的韦格纳肉芽肿有三联征:上呼吸道、肺和肾病变。
1.一般症状
可以起病缓慢,持续一段时间,也可表现为快速进展性发病。病初症状包括发热、疲劳、抑郁、纳差、体重下降、关节痛、盗汗、尿色改变和虚弱,其中发热最常见。发热有时是由鼻窦的细菌感染引起。
2.上呼吸道症状
大部分患者以上呼吸道病变为首发症状。通常表现是持续性流涕,而且不断加重。流涕可来源于鼻窦的分泌,并导致上呼吸道的阻塞和疼痛。伴有鼻黏膜溃疡和结痂,鼻出血,唾液中带血丝。鼻窦炎可以较轻,严重者鼻中隔穿孔,鼻骨破坏,出现鞍鼻。咽鼓管的阻塞能引发中耳炎,导致听力丧失,而后者常是患者的第一主诉。部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑及呼吸喘鸣。
3.下呼吸道症状
肺部受累是韦格纳肉芽肿基本特征之一,约50%的患者在起病时即有肺部表现,总计80%以上的患者将在整个病程中出现肺部病变。胸闷、气短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常见的症状。大量肺泡性出血较少见,但一旦出现,则可发生呼吸困难和呼吸衰竭。有约1/3的患者肺部影像学检查有肺内阴影,可缺乏临床症状。查体可有叩浊、呼吸音减低以及湿啰音等体征。因为支气管内膜受累以及疤痕形成,55%以上的患者在肺功能检测时可出现阻塞性通气功能障碍,另有30%~40%的患者可出现限制性通气功能障碍以及弥散功能障碍。
4.肾脏损害
大部分病例有肾脏病变,出现蛋白尿,红、白细胞及管型尿,严重者伴有高血压和肾病综合征,终可导致肾功能衰竭,是韦格纳肉芽肿的重要死因之一。无肾脏受累者称为局限型韦格纳肉芽肿,应警惕部分患者在起病时无肾脏病变,但随病情进展可逐渐发展至肾小球肾炎。
5.眼受累
眼受累的最高比例可至50%以上,其中约15%的患者为首发症状。韦格纳肉芽肿可累及眼的任何区域,表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等。
6.皮肤黏膜
多数患者有皮肤黏膜损伤,表现为下肢可触及的紫癜、多形红斑、斑疹、瘀点(斑)、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。其中皮肤紫癜最为常见。
7.神经系统
很少有韦格纳肉芽肿患者以神经系统病变为首发症状,但仍有约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。以外周神经病变最常见,多发性单神经炎是主要的病变类型,临床表现为对称性的末梢神经病变。肌电图以及神经传导检查有助于外周神经病变的诊断。
8.关节病变
关节病变在韦格纳肉芽肿中较为常见,约30%的患者发病时有关节病变,全部病程中可有约70%的患者关节受累。多数表现为关节疼痛以及肌痛,1/3的患者可出现对称性、非对称性以及游走性关节炎(可为单关节、寡关节或多关节的肿胀和疼痛)。
9.其他
韦格纳肉芽肿也可累及心脏而出现心包炎、心肌炎。胃肠道受累时可出现腹痛、腹泻及出血;尸检时可发现脾脏受损(包括坏死、血管炎以及肉芽肿形成)。泌尿生殖系统系统(不包括肾脏),如膀胱炎、睾丸炎、附睾炎等受累较少见。
【诊断要点】
韦格纳肉芽肿的诊断时间平均为5-15个月。国外资料报道其中40%的诊断是在不到三个月的时间里得出的,10%可长达5-15年才被诊断。为了达到最有效的治疗,韦格纳肉芽肿早期诊断至关重要。无症状患者可通过血清学检查ANCA以及鼻窦和肺脏的CT扫描有助于诊断。上呼吸道、支气管内膜及肾脏活检是诊断的重要依据,病理显示肺小血管壁有中性粒细胞及单个核细胞浸润,可见巨细胞,多形核巨细胞肉芽肿。可破坏肺组织,形成空洞。肾病理为局灶性、节段性、新月体性坏死性肾小球肾炎,免疫荧光检测无或很少免疫球蛋白及补体沉积。当诊断困难时,有必要进行胸腔镜或开胸活检以提供诊断的病理依据。目前韦格纳肉芽肿的诊断标准采用1990年美国风湿病学会(ACR)分类标准(见表):
1990年美国风湿病学会(ACR)韦格纳肉芽肿分类标准
1.鼻或口腔炎症
痛性或无痛性口腔溃疡,脓性或血性鼻腔分泌物
2.胸片异常
胸片示结节、固定浸润病灶或空洞
3.尿沉渣异常
镜下血尿(RBC>5/高倍视野)或出现红细胞管型
4.病理性肉芽肿性炎性改变
动脉壁或动脉周围,或血管(动脉或微动脉)外区域有中性粒细胞浸润形成肉芽肿性炎变
符合2条或2条以上时可诊断为韦格纳肉芽肿,诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92.0%。
韦格纳肉芽肿在临床上常被误诊,为了能早期诊断,对有以下情况者应反复进行活组织检查:不明原因的发热伴有呼吸道症状;慢性鼻炎及副鼻窦炎,经检查有黏膜糜烂或肉芽组织增生;眼、口腔黏膜有溃疡、坏死或肉芽肿;肺内有可变性结节状阴影或空洞;皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等。
【鉴别诊断】
韦格纳肉芽肿主要与以下几种疾病鉴别:
1.显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA):目前认为显微镜下多血管炎为一独立的系统性血管炎。是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎,可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管的小静脉。常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。累及肾脏时出现蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性是MPA的重要诊断依据,60-80%为髓过氧化物酶(MPO)-ANCA阳性,在荧光检测法示核周型(p-ANCA)阳性,胸部X线检查在早期可发现无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影,中晚期可出现肺间质纤维化。
2.变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss Syndrome):有重度哮喘;肺和肺外脏器有中小动脉、静脉炎及坏死性肉芽肿;周围血嗜酸性粒细胞增高。韦格纳肉芽肿与CSS均可累及上呼吸道,但前者常有上呼吸道溃疡,胸片示肺内有破坏性病变如结节、空洞形成,而在CSS则不多见。韦格纳肉芽肿病灶中很少有嗜酸性粒细胞浸润,周围血嗜酸性粒细胞增高不明显,也无哮喘发作。
3.淋巴瘤样肉芽肿病(Lymphomatoid granulomatosis):是多形细胞浸润性血管炎和血管中心性坏死性肉芽肿病,浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及非典型淋巴细胞,病变主要累及肺、皮肤、神经系统及肾间质,但不侵犯上呼吸道。
4.肺出血-肾炎综合征(Goodpasture syndrome):是以肺出血和急进性肾小球肾炎为特征的综合征,抗肾小球基底膜抗体阳性,由此引致的弥漫性肺泡出血及肾小球肾炎综合症,以发热、咳嗽、咯血及肾炎为突出表现,但一般无其它血管炎征象。本病多缺乏上呼吸道病变,肾病理可见基底膜有免疫复合物沉积。
5.复发性多软骨炎:复发性多软骨炎是以软骨受累为主要表现,临床表现也可有鼻塌陷、听力障碍、气管狭窄,但该病一般均有耳廓受累,而无鼻窦受累,实验室检查ANCA阴性,活动期抗Ⅱ型胶原抗体阳性。
【治疗方案及原则】
治疗可分为3期,即诱导缓解、维持缓解以及控制复发。循证医学(EBM)显示糖皮质激素加环磷酰胺(CYC)联合治疗有显著疗效,特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者,应作为首选治疗方案。
1、糖皮质激素:活动期用泼尼松1.0-1.5 mg/kg/d。用4~6周,病情缓解后减量并以小剂量维持。对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾功能衰竭,可采用冲击疗法;甲基泼尼松龙1.0 g/d′3天,第4天改口服泼尼松1.0~1.5mg/kg/d,然后根据病情逐渐减量。
2、免疫抑制剂
(1)环磷酰胺:通常给予口服CYC1-3 mg/kg/d,也可用CYC 200mg,隔日一次。对病情平稳的患者可用1mg/kg/d维持。对严重病例给予CYC 1.0g冲击治疗,每3~4周一次,同时给予每天口服CYC100mg。CYC是治疗本病的基本药物,可使用一年或数年,撤药后患者能长期缓解。用药期间注意观察不良反应,如骨髓抑制、继发感染等。循证医学显示,CYC能显著地改善韦格纳肉芽肿患者的生存期,但不能完全控制肾脏等器官损害的进展。
(2)硫唑嘌呤:为嘌呤类似药,有抗炎和免疫抑制双重作用,有时可替代CYC。一般用量为2~2.5mg/kg/d-,总量不超过200 mg/d。,但需根据病情及个体差异而定,用药期间应监测不良反应。如CYC不能控制病情,可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。
(3)甲氨蝶呤(MTX):MTX一般用量为10~25mg,一周一次,口服、肌注或静注疗效相同,如CYC不能控制可合并使用之。
(4)环孢霉素:作用机理为抑制IL-2合成,抑制T淋巴细胞的激活。优点为无骨髓抑制作用。但免疫抑制作用也较弱。常用剂量为3~5mg/kg/d。
(5)霉酚酸酯:初始用量1.5g/d,分3次口服,维持3月,维持剂量1.0g/d,分2~3次口服,维持6~9月。
(6)丙种球蛋白:静脉用丙种球蛋白(IVIG)与补体和细胞因子网络相互作用,提供抗独特型(anti-idiotypic)抗体作用于T、B细胞。大剂量丙球还具有广谱抗病毒、细菌及中和循环性抗体的作用。一般与激素及其他免疫抑制剂合用,剂量为300~400mg/kg/d,连用5~7天。
3、其他治疗
(1)复方新诺明片:对于病变局限于上呼吸道以及已用泼尼松和CYC控制病情者,可选用复方新诺明片进行抗感染治疗(2~6片/日),认为有良好疗效,能预防复发,延长生存时间。在使用免疫抑制剂和激素治疗时,应注意预防卡氏肺囊虫感染所致的肺炎,约6%的韦格纳肉芽肿患者在免疫抑制治疗的过程出现卡氏肺囊虫肺炎,并可成为韦格纳肉芽肿的死亡原因。
(2)生物制剂:对泼尼松和CYC治疗无效的患者也可试用TNF-α受体阻滞剂(Infliximab,商品名Remicade和Etanercept,商品名Enbrel)。
(3)血浆置换:对活动期或危重病例,血浆置换治疗可作为临时性治疗。但仍需与激素及其他免疫抑制剂合用。
(4)急性期患者如出现肾衰则需要透析,55%-90%的患者能恢复足够的功能。
5.对于声门下狭窄、支气管狭窄等患者可以考虑外科治疗。
【预后】
目前认为未经治疗的韦格纳肉芽肿患者的预后很差,90%以上的患者在两年内死亡,死因通常是呼吸衰竭或/和肾功能衰竭。
韦格纳肉芽肿通过用药尤其是糖皮质激素加CYC联合治疗和严密的随诊,能诱导和维持长期的缓解。近年来,韦格纳肉芽肿的早期诊断和及时治疗,提高了治疗效果。过去,未经治疗的韦格纳肉芽肿平均生存期是5个月,82%的患者一年内死亡,90%多的患者两年内死亡。目前大部分患者在正确治疗下能维持长期缓解。影响预后的主要因素是难以控制的感染、不可逆的肾脏损害、年龄57岁以上和血肌酐升高。ANCA的类型对治疗的反应和预后似乎无关,但有PR3抗体阳性的患者若不治疗则有可能病情更活动,进展更迅速。
早期诊断、早期治疗、力争在肾功能损害之前给予积极治疗,可明显改善预后。