男性乳腺发育症的前世今生

男性乳腺发育症的前世今生！
男性乳房发育症(gynecomastia,GYN)是由于生理性或病理性因素引起雌激素与雄激素比例失调而导致的男性乳房组织异常发育、乳腺结缔组织异常增生的一种临床病症。GYN是最常见的男性乳腺疾病,约占男性乳腺疾病的80%~90%。临床往往表现为一侧或两侧乳房无痛性、进行性增大或乳晕下区域出现触痛性肿块。50%的GYN为生理性的,以新生儿期和青春期最为多见,此时的GYN往往是短暂的,通常为良性,但如发生在青春期前、青年和中年多被认为异常,需采用进一步的检查排除乳癌或其他新生物的可能。
流行病学:
GYN可发生于任何年龄,以12~17岁为多。近年来随着人民生活水平的提高,生活模式的转变,该病的发病率和就诊率明显升高。各家报道的发病率不一,从30%~70%不等,且不同年龄发病率有所差异。文献报告GYN的尸检发现率为40%~55%。Rohrich报道GYN在男性群体的发生率为32%~65%,谌章庆等报道新生儿GYN发病率约50%以上,青春期GYN发生率约为39%,老年性GYN发生率在40%以上。
发病机制:
目前认为GYN主要是由于血循环中性激素水平紊乱而引起,性激素水平紊乱基本有两种情况:一种是雌激素增多,另一种是雌激素/雄激素比例增高。一方面升高的雌激素可以促进男性乳腺生长发育,另一方面雌激素/雄激素比值的增加还能刺激性激素结合蛋白(SHBG)的合成,SHBG与雄激素的亲和力远比雌激素大,因此血液中有生物活性的游离雌激素/雄激素比值增高,促发乳腺增生。此外,有观点认为GYN的发生亦与乳腺局部的雌激素/雄激素比例以及乳腺对激素的反应有关。在某些情况下,乳腺局部的芳香化酶活性增强,使更多的雄激素转变为雌激素,局部出现雌激素过多而导致GYN。有时血循环中性激素水平虽然正常,但乳腺组织对激素的反应发生了改变,如:雄激素受体(AR)对睾酮不敏感或雌激素受体(ER)对雌二醇敏感性增加,雄激素作用减弱,而雌激素作用相对增强而造成乳腺增生。如徐佩珩等报道,GYN患者血清一和水k平与对昭比较无明显差异,而AR结合容量显著低于对照组,认为GYN是由于AR降低,使睾酮的生物学作用不能正常发挥所引起。
近期关于GYN的发生机制亦有新的发现。Pensler等研究了34例伴有Klinefelter综合征的青春期GYN患者,其乳腺ER和孕激素受体(PR)表达增高,提示GYN的发生与乳腺局部激素受体的表达有关。秦军等应用免疫组织化学法检测25例GYN患者乳腺组织中热休克蛋白70(HSP70)的表达情况,发现HSP70的阳性率为72%,与乳癌组织中的表达率相似,提示GYN的发生与细胞增殖密切相关。赵国发等认为GYN实际是一种靶器官(乳腺组织)在雌激素刺激下或其他因素影响下,引起的一种慢性炎症反应(非感染性),采用醋酸强的松龙混悬液局部注射封闭疗法可达到较好治疗效果。
疾病分类:
临床上根据病因不同GYN可分为生理
件。病理性和特发性三类。
生理性GYN
包括新生儿期、青春期和老年期
GYN。
1.新生儿期GYN:其发生率为60%~90%,表现为出生时乳房结节增大,这是由于母体或胎盘的雌激素进入胎儿循环,作用于乳腺组织引起的。通常在1~3周内消退,偶见可持续数月甚至数年,如持续时间过长需警惕内分泌及遗传性疾病。
2.青春期GYN:男性青春期阶段可出现一过性乳房增大,发生率约为30%~60,通常从10~12岁开始,13~14岁达到高峰,持续时间短则几个月,长则2年,多数能够在1年内自行恢复到正常状态,不足5%的青春期男性GYN表现为持续性。多数男孩两侧乳腺增生的程度不对称,一侧较另一侧大,两侧乳腺增生出现的时间也可不一致,可伴疼痛,无红肿。青春期GYN的确切原因还不清楚,目前认为可能是青春期性激素分泌旺盛,垂体前叶促性腺激素刺激睾酮和雌激素的产生,睾丸在分泌大量睾酮之前合成大量的雌激素,从而引起血清中雌激素/雄激素比值升高而产生一过性男性乳腺发育增殖。研究发现男孩血浆睾酮达到成人水平之前◇血浆雌二醇浓度已达到成人水平,因而雌激素/雄激素比值增高。而且伴乳腺增生症的男孩平均血浆雌二醇水平较高。此外,青春期阶段乳腺局部的芳香化酶作用增强,局部雌激素形成增多,导致青春期乳腺增生。还有研究认为可能是由于乳腺组织对生理水平的游离雌激素敏感性增加所致。
3.老年期GYN:老年期GYN以50~80岁之间最为常见。老年男性大多伴有不同程度的睾丸功能下降,雌激素和雄激素的代谢已发生变化,包括血浆总睾酮水平下降,血浆游离睾酮水平降低,SHBG水平升高。此外,老年人身体组织中脂肪含量增高,使外周组织的芳香化酶作用增强,上述变化足以使血浆和乳腺组织中雌激素/雄激素比例升高,使乳腺组织增生,并且这种现象随着年龄的增长而增加。但对于老年人首先要排除器质性疾病可能,如分泌雌激素的肿瘤、心血管疾病、肝病、肾病或者常服用多种药物这些情况也可能引起乳腺增生。
病理性GYN
1.雌激素水平增高:①睾丸肿瘤:有些睾丸肿瘤(如:绒癌、畸胎瘤及少数精原细胞瘤)能产生绒毛膜促性腺激素(HCG),可使睾丸残存组织合成睾酮和雌二醇增加。同时由于癌组织中芳香化酶浓度升高,可使雄激素过多地转化成雌激素。睾丸肿瘤产生雌激素增加,反馈抑制促性腺激素分泌,导致雄激素分泌继发性减少。雌激素分泌增多对睾酮合成酶也有影响,进一步使睾酮合成减少,导致雌激素/雄激素比例明显失调,出现乳腺增生症。②肾上腺肿瘤:某些肾上腺癌能产生大量的雌激素或其前体一雄烯二酮等物质,这些前体又可在周围组织内被芳香化酶转化成雌二醇。同时垂体促性腺激素分泌被反馈抑制,睾酮分泌减低,导致雌激素/雄激素比例升高。③肝硬化、酒精中毒:肝功能减退时雌激素降解减弱,同时雄激素的芳香化作用增强,使雌激素相对增多。④其它:真两性畸形、先天性肾上腺皮质增生患者睾丸分泌雌激素增多。一些少见的基因突变和常染色体显性遗传病芳香化酶活性可增强,导致雌激素生成相对或绝对的增多。
2.雄激素分泌过少:原发性或继发性的睾丸功能低下,如:Klinefelter综合征、无睾症、睾丸炎等患者,睾丸功能减退,雄激素分泌减少;同时促性腺激素反馈增高,刺激Leydig细胞分泌睾酮,其中部分在外周转化为雌激素;促性腺激素也能增强Leydig细胞芳香化酶活性,使睾丸产生雌激素增加,以上变化的最终结果为雌激素/雄激素比值增高,导致GYN。
3.雄激素受体不敏感:睾丸女性化患者虽然血循环中性激素水平正常,但因雄激素受体对睾酮不敏感,因而在乳腺局部形成了雌激素/雄激素作用比率失调,雄激素作用减弱而雌激素作用相对增强导致乳腺增生。
4.核型异常:有些男性乳腺发育是由于克隆核型异常所致,如:12p缺失、9、17、19和20号染色体单体,有些病人伴有乳腺的良性或恶性肿瘤。
5.其他疾病:①甲亢:约有10男性甲亢患者有乳腺发育,但其原因未明,可能是由于患者甲状腺激素升高,使血浆SHBG浓度增高,结合睾酮增多,从而使游离雌激素/雄激素比例升高引起,经抗甲亢药物治疗后可消失。此外,甲亢可使Leydig细胞功能下降造成雌激素/雄激素比值增高。②甲减:甲减伴GYN可能与泌乳素(PRL)分泌过多,雌激素不足等有关。③慢性肾功能衰竭:有毒物质堆积可抑制睾丸功能,睾酮水平降低,同时垂体促性腺激素和PRL水平升高。④营养不良:可致雄激素合成下降,垂体促性腺激素合成和分泌受抑制,当营养改善后,这种抑制作用消失。
6.药物:除了雌激素及其类似物、绒王喵性激妻雄激麦桔抗竿旦导致乳腺增生:西咪替丁、螺内酯、雄激素、异烟肼、利血平、白消安(马利兰)、钙拮抗剂、ACE抑制剂、苯妥英钠、三环类抗抑郁剂、青霉胺、地西泮(安定)、大麻、海洛因等,这些药物可导致雌激素/雄激素比例升高,但具体作用机理尚不明确。
特发性GYN
约有一半或一半以上的男性乳腺增生症找不到明确的原因,各种激素测定均正常,称为特发性GYN,但要注意其中一些病人可能曾经有过短暂的致女性化的因素,就诊时这些因素已不存在。他们可能在工作和生活环境中接触过少量雌激素或抗雄激素物质或曾经有过轻度的内分泌功能障碍。谌章庆等认为该症可能与环境污染有关,环境污染物中有一些是类雌激素样化合物,如:有机氯农药、二恶英类化合物等,可进入人体内产生性激素样作用。
GYN的病因分类见表1。在上述各种原因引起的GYN患者中,血浆PRL水平通常是正常的,因此PRL在本病的发生中不起直接作用。男性垂体PRL瘤患者绝大多数不会发生乳腺增生症,少数出现乳腺增生的往往是因为垂体肿瘤压迫刺激或高PRL水平直接影响了促性腺激素的分泌,出现继发性睾丸功能减退。有些乳腺增生症患者PRL水平可轻度增高,但这是高雌激素血症的后果。
表1男性乳腺发育症的病因分类
生理性Kallmann综合
新生儿期乳腺发两性畸形
食
青春期乳腺发育遗传性睾酮合成
缺陷
老年期乳腺发育原发性睾丸功能
低下(后天性)
病理性睾丸炎、睾丸切
除后或其他病变

1.血清雌激素升继发性或三发性
高
睾丸功能低下
芳香化作用增强3.AR缺陷
Sertoli细胞增生4.乳腺组织对雌
或癌激素过敏
性索肿瘤药物性
生殖细胞瘤1.雌激素或其类
似物
Leydig细胞增雌二醇、避孕
生或癌药、洋地黄等
两性畸形2.促进雌激素合成药物
高HCG血症3.促性腺激素、
(绒癌、肺癌、肝编氯米芬等
癌、肾癌等)抑制睾酮合成或
作用的药物
肥胖、甲亢白消安、乙硫异
烟胺、钙通道阻滞剂
肝脏疾病三环类抗抑郁
药、甲基多巴、青霉胺、
饥饿后再进食异烟肼、海洛因
睾丸女性化等
4特发性
雌激素从SHBG其他
中释出(螺内酯等)
高PRL血症(垂HIV感染
体PRL瘤、特发性高慢性全身性疾病
PRL血症等)
2.睾酮合成减少胸壁外伤或脊髓
损伤
原发性睾丸功能GH治疗中
低下(先天性)
Klinefelter综合心理应激
病理改变
GYN的组织病理学与女性乳腺不同,无分泌乳汁的乳腺小叶,仅有乳管的增生和囊状扩张,同时伴有纤维脂肪组织的增生(图1)。不同病因引起的GYN具有相同的组织学改变。早期的特点是腺管系统增生,腺管变长,出现新的管苞和分枝,基质的纤维母细胞增生。晚期(数年后)上皮增殖退化,渐进性纤维化和透明变性,腺管数目减少,并有单核细胞浸润。当病情发展至广泛的纤维化和透明变性阶段时,乳腺很难完全消退。男性乳腺发育的组织学改变
依据乳腺组织中乳腺实质与脂肪组织的增生程度不同,Cohan将其分为以下3型:①腺体型:增大的乳房以乳腺实质增生为主;②脂肪型:增大的乳房以脂肪组织增生为主;③腺体脂肪型:增大的乳房中乳腺实质和脂肪组织均有增生。Bannayan和Hajdu根据乳房间质和乳腺导管组织的增生程度不同将GYN患者的乳房肥大分为3型:①旺炽型男性乳腺增生:病程在4个月以内,特点是腺管上皮增生明显,间质为大量的成纤维细胞,内含脂肪组织,伴有毛细血管增生的轻度淋巴细胞浸润;②纤维型或硬化型男性乳腺增生:病程在1年以上,特点是病变主要由胶原纤维构成,内有散在的扩张乳腺管◇伴有轻度或中度上皮细胞增生;③中间型男性乳腺增生:病程在5~12个月之间,已开始间质纤维化,是介于以上两型之间的中间阶段。大多数学者认为这3型再现了乳房增生持续的时间及与其症状相关联的男子乳腺发育疾病的演变过程。
临床表现:
主要表现为乳房增大,可是单侧或双侧,有时可伴有乳头和乳晕增大。局部可感到隐痛不适或触痛,
少数患者在挤压乳头时可见少量白色分泌物溢出(图2)。
乳房查体非常重要,患者取仰卧位,检查者把拇指和食指放在乳房的底部,然后缓慢合拢。可触及圆盘状结节或弥漫性增大,质地较,呈橡胶感的组织,如按Turner分期多为3~5期。目前对GYN有两种分度标准,见表2,临床上依据此分度决定手术方式。器质性疾病引起的病理性GYN还有原发疾病的临床表现。
表2男性乳房发育症的Simon和Rohrich分类
Simon分类Rohrich分类
!类轻度乳房增类轻度肥大没有
下垂(<250g)
没有多余皮肤A腺体为主B纤
维为