前列腺增生的药物治疗

本文转载自《现代泌尿外科杂志》2015年6月第20卷第6期
原文作者：王晓明、蒲春晓、韩平
良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是中老年男性的常见疾病，可引起下尿路症状（lower urinary tract syndrome，LUTS），严重影响患者的生活质量。目前，BPH主要治疗手段有等待观察、药物治疗、手术和微创治疗。
BPH的症状和并发症的出现与以下三个方面的因素有关：
①逼尿肌病变；
②前列腺、前列腺包膜及膀胱颈部的平滑肌收缩张力增加引起的动力性梗阻；
③前列腺体积增大引起的静力性梗阻。
药物治疗可改善前列腺动力及静力性梗阻，能够有效控制病情、缓解症状、改善预后，从而达到治疗BPH的目的。药物治疗是BPH的一线治疗方法，也是轻、中度BPH患者的首选治疗方式。α1肾上腺素能受体阻滞剂与5-α还原酶抑制剂是传统治疗BPH的经典药物，二者单用及联合用药的安全性及有效性值得肯定。
近十年以来β3受体激动剂、M受体阻滞剂及磷酸二酯酶-5抑制剂等新型药物率先在欧美国家被用于治疗BPH，并在此基础上出现了多种二联药物组合，不同的用药方式具备各自优势，在提高疗效的同时又保障了用药安全性，总体上BPH药物治疗呈现个体化用药趋势。
●5-α还原酶抑制剂
5-α还原酶抑制剂（5α-reductaseinhibitors，5-ARI）与还原型辅酶NADPH结合，能阻断睾酮还原为双氢睾酮（Dihydotestosterone，DHT），促进前列腺上皮细胞凋亡，使前列腺体积减小，缓解流出道梗阻的静力性因素，减轻LUTS。国际上常用的5-ARI有度他雄胺及非那雄胺，国内还使用爱普列特，大量临床研究已经证实此类药物治疗bph的有效性和安全性。
度他雄胺（Dutasteride）是Ⅰ型及Ⅱ型5-α还原酶的竞争性抑制剂，能降低血浆及前列腺内的DHT水平。近期，OELKE等进行了一项随机、对照Ⅲ期临床试验，试验周期为24个月，共有4321例患者参与并完成了试验。其研究结果显示患者接受度他雄胺治疗12个月之后，相较于安慰剂组平均夜尿次数显著降减少（P≤0.05），治疗24个月之后度他雄胺组夜尿症状缓解的患者比例要高于安慰剂组（48% vs. 40%，P＜0.001），亚组分析结果也显示治疗24月之后，患者夜尿评分有显著改善（P≤0.05）。一项基于RCT的循证医学系统评价显示，度他雄胺相对于安慰剂能显著改善患者国际前列腺症状评分（IPSS）、最大尿流率（Qmax）及前列腺总体积（TPV）。勃起功能障碍（ED）、性欲减退及男性乳房发育为其最常见的不良反应。
非那雄胺（Finasteride）是选择性Ⅱ型5-α还原酶抑制剂，能降低血浆中的DHT水平而不影响睾酮水平，对正常性生活及性欲影响较小。一项纳入3040名BPH患者、历时4年的前瞻性RCT（PLESS）研究显示，非那雄胺治疗两年后患者前列体积平均缩小18%，尿流率增加约2mL/s，急性尿潴留（acute urinary retention，AUR）的发生率减少57%，BPH相关的手术干预危险率下降55%。循证医学证据显示，服用非那雄胺短于12个月并不能显著改善BPH患者下尿路症状，短期单药治疗效果不如多沙唑嗪及特拉唑嗪，而口服1年以上则能明显改善症状，射精障碍、阳痿及性欲减退等不良反应发生率明显高于安慰剂组。非那雄胺能使血清前列腺癌特异性抗原（PSA）值降低约50%，在筛查前列腺癌时，长期服用非那雄胺患者应将血清PSA值乘以相应的校正指数，并持续进行直肠指检以避免漏诊。
爱普列特（Epristeride）是一种非竞争性5-ARI，能与5-α还原酶及NADPH形成三元复合物，从而使5-α还原酶无法游离及循环使用，使DHT生成减少。一项纳入2006例BPH患者的IV期临床试验结果显示，用药４个月后IPSS较治疗前平均降低6.12分（28.8%，p＜0.0001）；Qmax较治疗前平均增加3.48mL/s（33.4%，P＜0.0001）；前列腺体积平均缩小4.91mL（11.6%，P＜0.0001）；残余尿量平均减少19.1mL（38.4%，P＜0.0001）。爱普列特主要不良反应包括恶心、失眠、头昏、ED、食欲下降及腹胀不适。但不良反应发生率低（6.63%），且程度均较轻微。
国内最常用5-ARI依然是非那雄胺，爱普列特及度他雄胺应用较少，为期1年的（EOICS）研究结果显示，非那雄胺和度他雄胺治疗BPH的总体疗效及安全性无明显差异。但度他雄胺能维持较长时间的血药浓度，可能更适合服药依从性差的患者。目前有大量5-ARI单药治疗均具备可靠的安全性，且前者疗效要优于后者，联合用药方式更符合BPH的个体化治疗趋势。
●α1肾上腺素能受体阻滞剂
α1肾上腺素能受体阻滞剂是治疗BPH最为常用的一类药物，EAU指南建议将α1-blocker作为非神经源性LUTS患者治疗的一线药物。膀胱颈部、前列腺被膜及前列腺腺体存在大量的α1受体，该类药物可通过阻滞α1受体使肌张力降低并抑制平滑肌的收缩，从而缓解流出道梗阻的动力性因素，减轻LUTS，包括阿夫唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、坦索罗辛、西洛多辛、萘哌地尔等。
为期5年的mtops研究显示，与安慰剂组相比，多沙唑嗪与非那雄胺在单药治疗情况下均能显著降低BPH临床进展的风险（多沙唑嗪-39%，P＜0.001 VS. 非那雄胺-34%，p=0.002），多沙唑嗪组患者美国泌尿协会症状评分（AUA-SS）有显著改善。多沙唑嗪单药治疗不能降低发生AUR及进行手术治疗的风险率，该药不良反应主要有头晕、乏力及直立性低血压。一项循证医学系统评价中，研究者将5种α1-blocker药物（特沙唑嗪、坦索罗辛、多沙唑嗪、阿夫唑嗪及萘哌地尔）与安慰剂进行比较，结果显示，除了萘哌地尔以外，其余4种药物在改善IPSS及Qmax上均有显著性优势。由于多沙唑嗪及特拉唑嗪为低选择性α1肾上腺素能受体阻滞剂，因而在应用时需注意预防体位性低血压的发生。在不良反应方面，阿夫唑嗪患者射精障碍发生率相对较低。
西洛多辛是一种新型的高选择性α1-blocker，近来一项基于5个RCT的循证医学荟萃分析显示，与安慰剂相较西洛多辛（8mg/d）能显著改善IPSS总评分（WMD=-2.62；P＜0.000001）、IPSS储尿期评分（WMD=-0.82；P＜0.000001）、IPSS排尿期评分（WMD=-1.8；P＜0.000001）、生活质量评分（WMD—0.39；P＜0.0001）及QMAX（WMD=0.86；P＝0.0003）。与坦索罗辛（0.2md/d）相比，西洛多辛（8mg/d）能显著改善患者ipss排尿期评分（wmd=-0.75；
P=0.03）、ipss生活质量评分（WMD=-0.26；P=0.02）及Qmax（WMD=0.71；P＝0.05），但在改善IPSS总评分（WMD＝-1.48；P=0.08）及IPSS储尿期评分（WMD=-0.31；P=0.14）等指标上无显著优势。西洛多辛引起的神经、血管不良反应率低于坦索罗辛组（P=0.03），但其引起逆行性射精的几率显著高于坦索罗辛及安慰剂组（P＜0.00001），因此年轻及有正常性生活的患者应用此药时需慎重。
坦索罗辛口腔崩解片是该药一种新的剂型，适用于吞咽困难的老年人及严格限制水摄入的患者。一项临床试验验证了其安全性及有效性，与用药前相比IPSS及QoL有显著改善（P＜0.001），Qmax及平均尿流率显著降低（P＜0.05），用药期间血压无显著变化，同时性功能障碍发生率无明显增加。
选择性α1依然是缓解LUTS的首选药物。一般选择性α1-blocker（特拉唑嗪、多沙唑嗪及萘哌地尔）与高选择性α1-blocker（坦索罗辛、西洛多辛）改善BPH者LUTS症状的疗效接近，但后者心血管不良反应发生率明显低于前者，安全性更为可靠。在BPH的治疗领域中一般选择性α1-blocker已逐渐被淘汰，现有研究显示西洛多辛相较于坦索罗辛疗效优势显著，但长期大规模研究较少，有待进一步验证。
●磷酸二酯酶-5抑制剂
磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5i）是治疗ED的经典药物，近来研究发现PDE5i能够显著改善BPH患者IPSS评分，关于PDE5i治疗LUTS/BPH的确切机制尚不十分清楚。
目前可能的假说主要有：①提高前列腺中一氧化氮合酶（NOS）浓度及NO活性；②钝化cGMP介导的ρ-激酶及内皮素活性；③抑制膀胱、前列腺和阴茎的自主神经活动；④减少骨盆区组织缺血缺氧；⑤抑制前列腺间质细胞增生和逆转前列腺中成纤维细胞到成肌纤维细胞的改变；⑥降低膀胱对源自Aδ和C纤维的冲动的敏感性；⑦较大剂量的PDE5i能直接松弛逼尿平滑肌。
2011年一项系统评价纳入5项RCT，结果表明：西地那非能显著改善LUTS及ED，他达拉非及伐地那非相较于安慰剂亦能显著改善LUTS，但PDE5i对尿动力学改变无显著疗效。2012年GACCI等进行了一项荟萃分析再次验证了PDE5i治疗BPH的安全性及有效性，研究共纳入7项RCT，将PDE5i与安慰剂进行比较，结果显示PDE5i组患者的IPSS（-3.8，P＜0.0001）及国际勃起功能评分（IIEF：+5.5；P＜0.0001）得到了显著的改善，但Qmax改善不明显。研究表明年轻、体重指数较低且LUTS较重患者为PDE5i的最佳治疗对象。该种药物单用不良反应轻微，其中以面部潮红、胃食管反流、头痛及消化不良最为常见。
PDE5i短期单独及联合应用对于缓解LUTS/BPH的贮尿期症状的效果确切， 联合治疗效果更优。PDE5i为LUTS/BPH的治疗提供了更多的选择。为使其获得理想疗效，尚需大量临床研究以定制最佳用药方案，以解决不良反应及经济学价值的问题。
●M受体阻滞剂
传统上，由于担心可能发生尿潴留的风险，M受体阻滞剂一度被禁忌用于BPH患者，这类药物主要有奥昔布宁、托特罗定、丙哌唯林、达非那新、索利那新、弗斯特罗定及曲司氯胺等，其中M3受体高选择性阻滞剂索利那新是治OAB的一线用药。
一项荟萃分析将M受体阻滞剂与α1-blocker联合用药与α1-blocker单药治疗对BPH的疗效进行了对比， 结果显示联合用药组IPSS储尿期评分、QoL、排尿次数及尿急次数得到显著改善，但Qmax及IPSS排尿期评分改善不明显，这表明M受体阻滞剂主要改善膀胱储尿期症状，增加膀胱储尿量并缓解尿频、尿急等症状，对膀胱排尿期症状作用甚微甚至有导致尿潴留风险。口干、便秘及视物模糊为联合用药最常见不良反应，夜间服用药物可能降低不良反应发生率。韩平等对M受体阻滞剂作为添加药物的治疗方案进行了荟萃分析，研究中所有BPH患者均先接受α1-blocker治疗，对于α1-blocker治疗后疗效不显著的患者，再加用M受体阻滞剂。研究结果显示M受体阻滞剂添加治疗方案能显著改善IPSS、IPSS储尿期评分及残余尿量（PVR），但Qmax无明显改善。α1-blocker单药治疗组不良反应发生率为37.8%，联合用药组为44.2%。另有研究显示TPV较大、血清PSA值较高及尿流率低者接受M受体阻滞剂一线治疗时AUR发生率高且疗效不理想。
●植物类药物
植物类药物可以减轻BPH患者的LUTS，在欧洲国家应用较为广泛。EAU诊疗指南纳入的治疗BPH/LUTS的植物类药物主要有锯叶棕、大荨麻、黑麦、非洲马铃薯、西葫芦等，其中最为常用的为锯叶棕提取物。锯叶棕是生长于美国的一种矮棕榈，其提取物是包括脂肪酸、甾醇类（β-谷甾醇、菜油甾醇及豆甾醇）、黄酮及其他成分的混合物。
其治疗BPH/LUTS的机制有：①抗性激素作用；②抗水肿作用；③抗炎作用；④抑制II型及III型磷酸二酯酶-5的活性；⑤抑制催乳素及生长激素介导的细胞过度增殖。
近期一项系统评价纳入30项RCT，比较了锯叶棕提取物与安慰剂的治疗效果。结果显示与安慰剂相比，前者不能显著改善IPSS（WMD=-0.77，95%Cl：2.88-1.34；P＞0.05）、Qmax（WMD=1.02mL/s，95%Cl：-0.14-2.19；P＞0.05）前列腺体积（WMD=-1.05cm3，95%Cl：-8.84-6.75；P＞0.05），但在改善夜尿频多症状上具有显著性（WMD=-0.78，95%Cl：-1.34—-0.22；P＜0.05）。这类药物由于缺乏长期、大样本量的RCT来验证其有效性及安全性，所以在BPH患者的治疗中一般作为辅助药物。
●β3受体激动剂
肾上腺素能β3受体集中分布于膀胱逼尿肌，兴奋该受体可以在不影响逼尿肌收缩力及不增加PVR的情况下增加膀胱容量。
β3受体激动剂是治疗LUTS的一种新型药物，米拉贝隆是此类药物中第一个完成Ⅲ期临床试验的药物，近几年的Ⅲ期临床试验都证实了它的安全性和有效性。近期系统评价对米拉贝隆治疗膀胱过度活动症（OAB）的有效性及安全性进行了荟萃分析，与安慰剂相比米拉贝隆组在改善平均24h尿失禁次数（-0.54；95%Cl：-0.63—-0.45；p=0.001）、平均24h排尿次数（-0.55；95%Cl：-0.63- -0.47；p=0.001）、OAB问卷ｑ评分（-4.49；95%Cl：-6.27～-2.71；P=0.001）三项指标上有显著性优势，与托特罗定相比米拉贝隆在改善平均24h尿失禁次数上有显著性优势。米拉贝隆不良反应率低（OR＝0.9；95%Cl0.8-1.0；P=0.04）。
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