胃癌治疗的全程管理

2016-09-05 肿瘤资讯 胃肠肿瘤外科
编译：月下荷花
来源：肿瘤资讯
胃癌不论是发病还是治疗，东西方人群间存在较大差异，争议颇多。现在来看看西方胃癌专家在治疗方面的主流观点。

胃癌发病率全世界第4位，每年近100百万患者诊断胃癌；胃癌的结局比较差，西方国家5年OS为25%，日本却可达70%，说明西方国家胃癌诊断多为进展期。印戒细胞胃癌（SRC）的发病率正在上升，占所有胃癌的16–45%。法国Mestier教授在 Dig Liver Dis杂志上发文系统描述了西方胃癌治疗的现代观点。

局部胃癌的治疗

手术切除是非表浅型局部胃癌的唯一治愈机会，是早期胃癌的治疗选择之一。内镜切除胃癌应满足如下要求：表浅型、分化良好、无溃疡、局限于粘膜，直径≤20 mm。内镜切除应在专业中心进行，行内镜粘膜切除或粘膜下切除，保证整块切除、边缘充足。有meta分析显示内镜切除的生存与手术具有可比性、且手术和住院时间短、花费低、并发症少，不过其局部复发率高于手术切除。

腹腔镜分期、腹腔灌洗和治疗结果

存在腹腔转移（PC）时，单独手术治疗无法治愈，甚至不能延长生存，应行多模式综合治疗，包括新辅助化疗或腹腔内化疗，因此治疗前应性明确是否存在PC。CT扫描不能诊断所有PC，腹腔镜分期（SL）对鉴定PC很有帮助。ESMO指南推荐所有IB-III期胃癌患者都进行SL，超过1/3 胃癌存在PC，特别是T3-4肿瘤，PC超过60%。

实际工作中很难在术中完整评估腹腔是否转移，腹腔灌洗液细胞学检查发现腹腔内游离癌细胞（IFCC）对间接诊断PC有帮助。预测IFCC因素包括≥T3和淋巴结受累，可用于选择SL和灌洗液细胞学检查的患者。

IFCC就是IV期，不过IFCC诊断率变化较大，受医师经验、诊断标准等因素影响。新出现的IFC C检测技术包括PCR分子诊断，能提高诊断率，特别是测定腹腔液中CEA mRNA水平增加PC诊断敏感性，阳性结果与生存差相关。只有腹腔灌洗细胞阳性的胃癌治疗模式不清楚，最重要的是不清楚患者是否仍需要根治性胃切除治疗。

新辅助治疗后需重复腹腔镜检查评估治疗反应，决定是否进行挽救性手术治疗，目前关于手术治疗仍有争议。高温腹腔内化疗（HIPEC）是很有前景的胃切除术后的治疗选择，其费用、并发症和毒性相对较低，最佳5年OS 43.8%，不过需要进一步前瞻性研究证实。

手术治疗原发灶肿瘤

对可切除IB–III 胃癌，根治性胃切除是唯一治愈手段，也是标准治疗，如能保证肿瘤和GEJ（胃食管交接处）间的近端切缘5cm，则可行远端胃切除以保证一定生活质量，否则ESMO指南推荐全胃切除，其生存优于远端胃切除。

根治性胃切除、区域淋巴结切除对疾病分期很关键，UICC/AJCC的TNM分类推荐至少切除15个淋巴结以保证分期，但实际可能需要切除更多淋巴结，更多淋巴结切除还能改善生存。关于淋巴结切除程度一直存在争议，Meta分析显示保留脾和胰腺的D2切除有生存获益，死亡率和并发症与D1切除相似，D3切除不较D2切除更优。目前国际指南更倾向于推荐D2淋巴结切除。

腹腔镜手术作为另一种手术治疗选择能降低手术并发症、减少恢复时间。Meta分析证实腹腔镜远端胃切除术获益，但可能会降低淋巴结切除数量，仍需要多中心随机对照研究比较二种手术方式的长期结果。

SRC胃癌的手术治疗与典型胃腺癌治疗相似，SRC 胃癌的预后差于典型胃癌，主要是其PC率和淋巴结转移率更高，而且SRC胃癌的特征是浸润性侵袭，常导致阳性切缘，降低R0切除率。

围手术期治疗

围手术期治疗包括任何手术前后进行的治疗，包括化疗、放疗（RT）和联合放化疗
（RTCT）。

围手术期化疗

围手术期化疗可供参考，尤其是III期患者，不过只要胃癌侵犯肌层及以下或累及淋巴结（＞IA）就应考虑，其有效性在MAGIC和ACCORD07-FFCD9703研究中得到证实，围手术期化疗明显延长5年PFS和OS，可能与二项研究中T3-4和淋巴结阳性患者较多、术前化疗起到了降期作用有关。

但有meta分析未能证实新辅助化疗改善OS、PFS和R0切除率，不过亚洲患者和局部进展期可切除胃癌例外；围手术期化疗和辅助化疗的生存也无差别。总之新辅助化疗虽然理论上能降低分期、减少死亡率，但尚未确切证实其生存和手术获益，因此目前不常规推荐，需要更多研究，同时还要探讨其它可用于新辅助化疗的方案。

几乎没有文章提示SRC对化疗天然耐药，一项纳入924例SRC患者的多中心研究显示新辅助化疗与一线胃切除相比其生存更差，但这项研究为回顾性，可能会存在偏倚，前瞻性PRODIGE19-FFCD1103研究正在进行中。

不是所有患者都会从新辅助治疗中获益，因此需要鉴定治疗反应的早期标志，例如PET摄
取值较基线减少≥35%时结果会更好，新辅助化疗后PET有反应者组织学反应率、R0切除率增加，中位OS延长。

进展期HER2+胃癌在化疗中加入曲妥珠单抗是有效治疗，目前正在进行的Trigger和INNOVATIONEORTC试验是评估HER2+胃癌淋巴结明显转移时，新辅助化疗中加入曲妥珠单抗治疗的有效性。

新辅助化放疗或放疗

一项III期研究证实新辅助RTCT后再行手术治疗，其完全切除率优于单独手术，生存明显获益且副反应事件率可接受。另有meta分析证实围手术期化疗或RTCT增加生存19%，DFS延长，R0切除率增加；GEJ肿瘤可能获益更多，RTCT较单独化疗倾向获益更多；围手术期化疗或RTCT与围手术期并发症和死亡率无关。

一些研究试图明确根治性手术前行诱导化疗和强化RTCT是否能进一步改善结局，POET研究表明与单独新辅助化疗相比，诱导化疗和强化RTCT倾向于延长生存、增加病理完全缓解率和局部控制率，但N0849研究未得出类似结论。TOPGEAR研究将进一步评估术前化疗联合术前RTCT是否会延长生存。

辅助性放化疗

对未接受新辅助化疗的患者，目前辅助性RTCT可供参考。SWOG-9008/INT-0116研究首次证实辅助性RTCT的有效性，与观察相比能延长OS和RFS。但研究中淋巴结切除情况具有异质性，辅助性RTCT可能只是对淋巴结不充足切除的补充，近期一些回顾性研究也证实RTCT对R1切除患者有获益。

不过INT-0116研究采用post hoc分析未能证实淋巴结切除类型与辅助治疗作用间存在关联。另一项纳入990例患者的研究，85%患者接受R0D2切除，结果再次证实辅助RTCT生存获益。目前还有多个研究试图进一步优化辅助性RTCT生存获益。放疗毒性是很重要的主题，因此将来的研究重点是如何平衡毒性和生存获益。

辅助性化疗

对未接受新辅助治疗患者，辅助性RTCT仍是标准治疗，但很可能单独辅助性化疗就能改善切除术后胃癌生存，meta分析和临床研究都已证实辅助性化疗与单独手术相比，OS和DFS获益。虽然尚未证实哪种化疗方案更优，但S-1可能生存获益更多，所有化疗的3 或4级毒性相似。

个体治疗时代，可根据分子情况鉴定哪些患者需要辅助性化疗，拓普异构酶II阴性、多药耐药蛋白阳性、谷胱甘肽巯基转移酶阳性者化疗耐药、预后差，肿瘤内低水平表达氟脲嘧啶代谢酶（二氢嘧啶脱氢酶）者在含氟脲嘧啶的辅助化疗后复发率更高。近期研究显示≥D1切除的胃癌给予强化化疗不能进一步改善结果。

治愈性手术切除胃癌的辅助性HIPEC治疗

胃癌非常容易发生PC，死于胃癌的患者中肝转移40%，而PC为53–60%，尽管R0D2切除，T3和/N+患者 5年OS仍＜30%，高达一半进展期胃癌会发展为PC。如下因素可用于预测腹腔复发：侵犯浆膜（T3-4），腹腔灌洗液发现IFCC，淋巴结受累和SRC。

几项研究证实，无论是否有PC，进展期胃癌受益于HIPEC治疗，减少腹腔复发和改善3年OS。然而HIPEC是术后并发症主要原因，进展期胃癌何时采用辅助性HIPEC仍有争议，当浆膜侵犯和/淋巴结阳性时可以考虑。不过现有研究主要集中在亚洲人群，不宜外推西方患者，迫切需要研究证实。

已证实的围手术期和辅助治疗的联合应用

围手术期ECF或5FU-顺铂化疗、辅助性含氟脲嘧啶的RTCT或辅助性含氟脲嘧啶的化疗都是标准治疗，其它围手术期化疗包括ECX、5FU-奥沙利铂。所有可切除胃癌都应在手术前多学科评估，决定最佳治疗计划。

目前推荐所有未行新辅助化疗的II-III期胃癌行辅助治疗，包括化疗或RTCT，对淋巴结切除＜D2的患者术后应行辅助性RTCT，不应只行化疗；相反如果患者接受D2切除、未行新辅助治疗，可予辅助性RTCT或化疗。应注意亚洲和西方胃癌的生物学行为不同。

手术治疗转移性胃癌

进展期胃癌包括转移或不适合治愈性手术的疾病，预后差，中位OS为10–12月。有关手术切除潜在获益的数据缺乏，主要治疗目标是预防穿孔和出血，改善狭窄对生活质量的影响，改善生存。未来姑息性手术治疗可能会逐渐减少，因为内镜治疗不断进展，如止血和支架，而且支架能更快缓解症状、缩短住院时间，但手术症状缓解时间更长、较少梗阻复发、营养状态更好。

图1可切除胃癌的诊疗流程
有研究证实ASA评分I-II，只有一个非PC的转移位置、或是局限性PC非SRC患者，姑息性胃手术可获益，不过也有研究认为转移性胃癌单独化疗优于胃切除联合化疗。胃癌肝转移很少适合手术切除，因为经常为多发或存在肝外转移，目前尚无大型研究评估胃癌肝转移切除的作用。

Takemura研究认为≤3个肝转移可以考虑手术，肝转移数量是主要预后因素。目前尚未建立肝切除适应症，但肝转数量较少时可以考虑以治愈为目的手术治疗。术前化疗有助于评估化疗敏感性并鉴定哪些疾病快速进展以避免无效手术。

细胞减灭术（CCS）和HIPEC是PC的胃癌患者获得最长生存的治疗组合，不过胃癌患者采用HIPEC治疗时并发症发生率较高，因此需严格选择患者。HIPEC更适合年轻、PS状态好、心肺肾功能良好者。

HER-2阴性进展期胃癌的全身化疗

已证实化疗较最佳支持治疗（BSC）在OS和生活质量上获益更多，一线治疗可以采用单药氟脲嘧啶，氟脲嘧啶和铂、表阿霉素或伊立替康的双药组合，铂与氟脲嘧定和表阿霉素或多西他赛的三药组合。

双药联合优于单药治疗，但增加毒性，含有氟脲嘧啶、顺铂和蒽环类的三药方案较双药更有效，同样增加毒性。奥沙利铂不劣于顺铂，卡培他滨不劣于连续性5FU输注。表阿霉素、奥沙利铂和卡培他滨（EOX）的三药组合是标准治疗选择。多西他赛为基础的三药方案在最近研究中也显示出有效性。

多西他赛、FOLFIRI或伊立替康二线治疗优于BSC，每周一次紫杉醇有效且耐受良好。最近研究显示一线FOLFIRI进展后二线ECX与一线ECX进展后二线FOLFIRI相比，明显延长TTF， PFS、OS和ORR无差别。

总之，进展期HER2-胃癌的一线化疗是氟脲嘧啶与铂剂或伊立替康联合，或是氟脲嘧啶、铂和多西他赛或表阿霉素的三药联合。氟脲嘧啶单药对老年或虚弱患者也是一种选择。
HER-2阳性进展期胃癌的全身化疗

ToGA试验证实IHC 2+/FISH+ 和IHC 3+进展期胃癌，一线接受曲妥珠单抗与氟脲嘧啶-顺铂化疗联合治疗有生存获益，因此该方案现已成为一线标准治疗，曲妥珠单抗维持治疗至疾病进展。曲妥珠单抗与奥沙利铂和氟脲嘧啶联合看起来同样有效，且毒性较小。不过拉帕替尼与奥沙利铂和卡培他滨联合或与紫杉醇联合都未能证实改善OS。

抗HER2治疗进展后可继续采用曲妥珠单抗治疗或采用其它抗HER2药物，目前正在检测对HER2阳性乳腺癌有效药物在胃癌中的作用，例如帕妥珠单抗、曲妥珠单抗与T-DM1藕合物。而且有研究显示初始HER2-的肿瘤，继发阳性者可高达8.7%。

转移性胃癌的血管靶向治疗
循环和肿瘤中VEGF浓度增高与进展期胃癌生存相关，然而抗血管生成药物贝伐单抗在胃癌中的作用未能建立，雷莫芦单抗是抗VEGFR-2抗体，二线治疗胃癌有效，安全性较好。目前雷莫芦单抗联合每周一次紫杉醇是氟脲嘧啶联合铂剂治疗进展后的新选择，单药也是一种选择。

转移性胃癌的EGFR靶向治疗
EXPAND研究中西妥昔单抗与卡铂他滨、顺铂联合一线治疗不能改善PFS，帕尼单抗与EOX联合也不能改善OS，因此进展期胃癌治疗中不推荐抗EGFR治疗。

转移性胃癌的靶向HGFR途径治疗
HGFR由c-MET基因编码，与上皮-间充质转化有关，2–10%的胃癌患者过表达，与进展期、短生存相关。HGFR抑制剂，如Rilotumumab、Onartuzumab、克唑替尼和foretinib等，都无明确数据表明有效。

靶向mTOR途径的治疗
mTOR途径在恶性肿瘤中经常改变，是进展期胃癌潜在靶点，不过GRANITE-1研究中依维莫司未证实增加OS，不过该研究中未进行mTOR 途径改变的筛选。

免疫治疗
免疫节点阻滞是最有前景的抗癌治疗，帕姆布罗珠是抗PD-1单抗，KEYNOTE-012 研究中ORR为22%，中位反应时间24周，6个月PFS为24%。目前多个研究正在进行中。

进展期胃癌中已证实治疗的联合使用
尽管进展期胃癌预后很差，但仍会获益于化疗治疗。PS和HER2状态应在治疗决定前评估。HER2-患者双药或三药化疗是标准治疗，而HER2+患者则曲妥珠单抗联合顺铂和氟脲嘧啶作为一线治疗，6周期后曲妥珠单抗维持治疗至疾病进展。二线化疗可采用伊立替康、多西他赛或每周紫杉醇±雷莫芦单抗。除了曲妥珠单抗和雷莫芦单抗尚无其它靶向治疗证明其有效性。此外临床研究中要关注亚洲人群，其癌症发生和预后与西方国家不同。


图2 进展期胃癌诊疗流程
结论
尽管手术治疗、辅助治疗不断进展，胃癌仍是最常导致死亡的癌症。未来研究应探讨预后标志、化疗和RT与手术的时间和顺序。进展期胃癌中抗HER2和抗VEGFR具有治疗作用，但抗EGFR和抗HGFR治疗不能改善结果。TCGA的研究描述了胃癌的分子分类：EBV感染、微卫星不稳定、基因组稳定和染色体不稳定，该结果有利于进一步探讨不同亚组的靶向治疗。

原文链接：
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27156069

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