肝内胆汁淤积症

症状

1、除引起胆汁淤积原发疾病相关临床症状外，肝内胆汁淤积本身可引起相关临床症状，以及因胆汁淤积而致的继发性改变。患者可有乏力、纳差、恶心、上腹不适等非特异症状。胆汁淤积相关的临床表现主要有黄疸、皮肤瘙痒、疲劳、脂肪泻、黄色瘤、骨质疏松和粪便颜色变浅等。

2、ALP和GGT升高是胆汁淤积最具有特征性的生化表现，二者升高即表示出现IHC。胆汁淤积时血清ALP常常>1.5×ULN。正常血清ALP的浓度常因种族、年龄、性别、身高、体质量、吸烟及饮酒等因素不同而有一定的差异。血清GGT升高见于大多数肝胆疾病，但增高明显主要见于胆管病变、酒精性和肝胆系统肿瘤，GGT的增高比其他肝脏酶出现得更早，持续时间更长，在肝脏酶中敏感性最高，但其特异性却比较低。GGT存在于肝细胞的毛细胆管膜及小胆管细胞的顶端膜上。大多数胆汁淤积患者血清GGT均升高(>3×ULN)，但BRIC或PFIC、胆汁酸合成障碍等GGT可正常。

3、胆汁淤积引起的胆红素升高以直接胆红素升高为主，间接胆红素升高主要是溶血(红细胞破坏过多)、Gilbert征等，而肝细胞损害引起的黄疸，因为同时有摄取、结合、排泄的障碍，因此直接和间接胆红素均可升高，但一般直接胆红素升高比间接胆红素升高的幅度大。

IHC通常可以分为早期、隐性黄疸期、显性黄疸期、重度黄疸期和恢复期，IHC严重情况下，也会出现胆酶分离的情况。检测血清中自身抗体如抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(ASMA)、抗肝肾微粒体抗体(LKM)、抗肝细胞胞浆抗原1型抗体(LC–1)、抗线粒体抗体(AMA)、抗Sp100抗体、抗可溶性肝抗原抗体(SLA/LP)和IgG4等可帮助进一步明确诊断。

病因

引起IHC的原因较多，主要有感染(病毒、细菌及寄生虫等)、药物损伤、自身免疫性疾病、酒精中毒、肿瘤和遗传代谢等，任何引起肝细胞和胆管细胞损害的因素均可导致IHC的发生。

1　ICP ICP是一种表现比较特殊的疾病，其确切的发病原因尚未明确，目前研究认为，其发病是环境、激素及基因等多种因素共同作用的结果。发病机制的研究热点是基因突变，尤其可能与ABCB4基因、ABCB11基因有关。现在，尚有学者提出ICP可能与抗心磷脂抗体亦有关系，也有研究认为其发生与血中的硒及胎盘中硒水平降低有关。

2　儿童胆汁淤积常见的有：巨细胞包涵体病毒(CMV)和弓形虫感染、新生儿静脉营养、α1–AT缺乏、Zellweger综合征、NICCD、胆汁黏稠综合征、肝内胆管发育不良、肝内胆管囊性扩张等。

3　遗传性 BRIC、进行性家族性肝内胆汁淤积症3型、Alagille综合征等是儿童期慢性胆汁淤积性肝病的重要原因之一。

检查

1、腹部影像学检查用于肝内外阻塞性黄疸的诊断。腹部超声检查简便易行，通常是用来鉴别有无肝内、外胆管扩张的首选方法，但在某些疾病如硬化性胆管炎中所观察到的胆道异常有可能被漏诊，而且胆总管下端及胰腺通常显示不清晰。

2、腹部CT及腹部磁共振对于胆道梗阻性病变有重要诊断价值，特别是磁共振胰胆管成像(MRCP)是显示胆道系统安全而又准确的检查。经内镜逆行性胰胆管造影术(ERCP)诊断率高，在检测胆道结石及引起肝外胆道梗阻的病变方面与MRCP相当，在内镜中心其可先于MRCP检查。

诊断

1、IHC是一组临床症候群，需要根据临床、生化、病因学、血清学、血清免疫学、影像学(超声和CT及MRI)和肝组织病理学检查诊断，必要时也可作ERCP和PTC等再进一步确定病因。IHC尚无明确的诊断标准，通常ALP和GGT水平>1×ULN即可初步判断存在IHC；但需要结合患者症状或者体征判断是否需要治疗。

2、胆汁淤积是包括胆红素在内的全部胆汁成分淤滞，黄疸是血液胆红素浓度增高，使巩膜、皮肤等组织发生黄染的现象，有些疾病仅有胆红素代谢障碍，而胆汁其他成分分泌正常。胆汁淤积早期，无症状的IHC患者可仅表现为AKP和GGT异常，大约1/4的IHC患者无任何症状。IHC尚可伴随其他多种生化及免疫学指标异常。应用代谢组学方法对诊断也有一定价值。

3、仔细询问病史及体格检查对于诊断很重要，包括职业史、药物使用史、饮酒史及家族史等。一些胆汁淤积性疾病仅见于某些特殊情况下(如妊娠、儿童、肝移植、人类免疫缺陷病毒感染)。腹部超声检查通常是用来排除肝内、外胆管扩张。也可以进行腹部CT和MRI检查，MRCP是显示胆道系统的安全方法，MRCP显示胆道系统梗阻的准确性接近ERCP。

4、当排除肝外梗阻后，IHC需要明确IHC的病因，如：慢性IHC患者，进一步的检查是检测血清肝炎病毒标志物，接着检测AMA。在高滴度AMA(≥1/40)及胆汁淤积性血清酶谱均很高并在缺乏其他解释时可诊断为PBC。对于原因不明的大多数慢性IHC患者来说，如果AMA和PBC时ANA阴性，下一步应该行肝活组织检查。在进行组织学评估时，应特别注意胆道的情况；在小胆管病变的患者，由于取样的差异，肝组织样本应至少包含10个门管区。

治疗

改善肝脏功能，缓解症状及延缓疾病进展是胆汁淤积的治疗目标，治疗原则是祛除病因和对症治疗，治疗原发病，祛除病因是治疗胆汁淤积的关键，对药物和酒精引起的IHC应及时停药和戒酒，对HBV和HVC引起的肝炎进行抗病毒治疗，无症状的胆汁淤积患者，可针对ALP和GGT升高进行对症处理。随着IHC的进展出现肝细胞损伤，须进行抗炎、保肝等综合治疗。根据病情严重程度选择治疗药物和疗程，在治疗过程中需定期监测患者的肝脏生化指标、注意患者的情绪管理、饮食调节、微生态调节等等。

一、药物治疗：熊去氧胆酸、S–腺苷蛋氨酸、甘草酸类制剂、肾上腺糖皮质激素和其他免疫抑制剂。

二、其他治疗：皮肤瘙痒明显的可选择考来烯胺和考来替泊，阿片受体拮抗剂，如纳洛酮、纳美芬、纳曲酮，5–羟色胺受体拮抗剂昂丹司琼，利福平单用或者联用治疗。胆汁淤积性肝病患者出现重度黄疸经内科治疗无效也可考虑应用非生物型人工肝方法治疗：血浆置换、胆红素吸附、血浆滤过透析、分子吸附再循环系统等，这些治疗方法需要有经验的专科医师操作。药物和上述治疗方法无效的可以考虑肝移植。

预后

早期明确诊断，积极规范化治疗大多数患者预后良好。延误治疗或者有严重并发症等患者预后较差。经药物以及其他治疗无效的患者可以考虑肝移植。

预防

避免感染(病毒、细菌及寄生虫等)、药物损伤；积极规范化治疗自身免疫性疾病、酒精中毒、肿瘤和遗传代谢等，出现与本病相关症状体征时应及时去检查，早发现、早诊断、早治疗。