病毒性肝炎及其抗病毒治疗

病毒性肝炎是由肝炎病毒感染引起的疾病。目前已确定的肝炎病毒有甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒及戊型肝炎病毒五种。解放军总医院第五医学中心(原中国人民解放军第三〇二医院)青少年肝病诊疗与研究中心张敏

    甲型肝炎病毒HAV是小核糖核酸病毒科的一员，为嗜肝RNA病毒属。HAV抵抗力较强，能耐受56℃ 30分钟，室温一周。在干燥粪便中25℃能存活30天，在贝壳类动物、污水、淡水、海水、泥土中能存活数月。这种稳定性对HAV通过水和食物传播十分有利。高压蒸汽（121℃,20分钟），煮沸五分钟，紫外线照射，福尔马林（1:4000,37℃ 72小时），高锰酸钾（30mg/L,5分钟），碘（3mg/L,5分钟），氯（自由氯2.0-2.5mg/L,15分钟），70%酒精25℃ 3分钟均可有效灭活HAV。

乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强，但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA)；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长，很难从体内彻底清除。

   丙型肝炎病毒是一种RNA病毒（HCVRNA），目前可分为6个不同的基因型及亚型，如1a、2b、3c等。基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70%以上。丙型肝炎病毒对一般化学消毒剂敏感，高温加热和甲醛熏蒸等均可灭活病毒。

丁型肝炎病毒（HDV）一种有缺陷的病毒，其生物周期的完成要依赖于乙型肝炎病毒的帮助，因此丁型肝炎不能单独存在，必须在HBV存在的条件下才能感染和引起疾病。HDV基因组是一个单股RNA，形成一个具有完整结构的病毒颗粒，直径为35-37nm，其外壳为乙肝表面抗原HBsAg，内部由HDAg和HDV-RNA结成，而HDV-RNA与HBV-DNA无同源性，也不是宿主的RNA，而是HDV的基因组，目前已知HDV只有一个血清型，但HDV容易发生变异，变异所产生不同的毒株毒力各不相同，目前多数学者认为，HDV感染可明显抑制HBV-DNA合成。

戊肝病毒为单股正链RNA病毒，大约7.5kb长，其外观呈对称的二十面体，无外壳，直径为32～34nm，表面结构有突起和缺刻（Indentations）。过去它被归入杯状病毒科，现在被归入肝炎病毒科。该病毒有两个主要病毒株，即缅甸株（或亚洲株）和墨西哥株,HEV不稳定，对高盐、氯化铯、氯仿敏感，反复冻融（－70℃到8℃之间）及在蔗糖溶液中活性降低，但在碱性环境中较稳定

诊断与鉴别诊断：

病毒性肝炎的诊断是在肝炎临床表现的基础上结合流行病学史，并检测到病毒特异性标志物。

甲型肝炎确诊的标记物是抗-HAVIgM阳性，通常在发病后1周左右即可在血清中测出。乙肝肝炎确诊的标记物是乙肝五项（HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc）中至少有2－3项阳性（大三阳：HBsAg、HBeAg、抗-HBc或小三阳：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc），乙肝HBV DNA的载量可反应病毒复制的活跃程度，肝功能异常程度反应肝脏炎症的活动程度；丙型肝炎确诊的标记物是抗-HCV阳性；戊型肝炎确诊的标记物是抗-HEVIgM抗-HEV 阳性;丁型肝炎确诊的标记物是抗-HDV阳性或HDV 抗原阳性。

病毒性肝炎需与溶血性黄疸、肝外梗阻性黄疸、非嗜肝病毒（如巨细胞病毒、EB病毒）所致的肝炎、药物性肝损害、酒精性肝病、自身免疫性肝炎等疾病相鉴别。

治疗预后：

甲型、戊型病毒性肝炎治疗均不需抗病毒治疗，主要以支持治疗，辅以适当保肝药物如甘草酸制剂、水飞蓟素类、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等，避免饮酒、疲劳，避免使用损肝药物。强调早期卧床休息，至症状明显减退，可逐步增加活动，以不感到疲劳为原则，需住院隔离治疗至起病后3周、临床症状消失、血清总胆红素在17.1umol/L以下，ALT在正常值2倍以下时可以出院，但出院后仍应休息1-3月，恢复工作后应定期复查半年-1年。

急性乙型肝炎的治疗基本同上，至于是否进行抗病毒治疗需根据患者HBV DNA及乙肝五项血清学转换的情况来定，慢性乙型病毒性肝炎，若具备抗病毒治疗的适应症，在上述保肝治疗的基础还需要进行抗病毒治疗。我国2012年乙肝防治指南对乙肝抗病毒治疗的适应症为：HBeAg阳性者，HBV-DNA≧20000IU/ml；HBeAg阴性者，HBV-DNA≧2000IU/ml；②ALT≧2×ULN；如用IFN治疗，ALT应≦10×ULN，血清总胆红素应﹤2×ULN；③ALT﹤2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≧4，或炎性坏死≧G2，或纤维化≧S2。对持续HBV-DNA阳性、达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗：①对ALT大于ULN且年龄﹥40岁者，也应考虑抗病毒治疗；②对ALT持续正常但年龄较大者（﹥40岁），应密切随访，最好进行肝组织活检；如果肝组织学显示KnodellHAI≧4，或炎性坏死≧G2，或纤维化≧S2，应积极给予抗病毒治疗；③动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。乙肝抗病毒治疗药物有普通干扰素、聚乙二醇化干扰素及核苷（酸）类似物（包括拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦及替诺福韦）。干扰素类起效相对较慢，但若取得疗效维持稳定的机会相对较高，疗程相对较短，缺点是副作用相对较多；核苷（酸）类似物起效快、副作用小，但疗程较长，停药后复发的机会较多。所以要根据患者的具体情况选择用药，并根据患者治疗过程中的应答情况适时调整方案来进行个体化治疗。若选用核苷（酸）类似物治疗中还需注意病毒耐药变异的可能。

丙型病毒性肝炎，无论急性还是慢性，只要HCV RNA能够检测到就需进行抗病毒治疗。标准的抗病毒治疗方案是聚乙二醇化干扰素加利巴韦林，若经济条件不允许用聚乙二醇化干扰素，也可用普通干扰素来代替，疗程根据患者在治疗的4周、12周及24周时的应答情况来确定（即应答指导治疗——RGT治疗）。对于应答不佳的基因型为1型患者还可以考虑加用直接作用的抗病毒药物如博赛匹韦（Boceprevir，BOC）或 特拉匹韦（Telaprevir，TVR）。

不同类型的病毒性肝炎预后不同。甲型肝炎以急性肝炎为主，无慢性化，预后好。重型肝炎的发生率约占全部甲肝病例的0.2%－0.4%，病死率高。患过甲肝或隐性感染者，可获得持久的免疫力。多数戊型肝炎的预后良好。多在1～4周恢复，没有发现慢性肝炎或肝硬化的病例。小部分伴随着胆汁淤积的患者病程可能会长一些。成年感染的急性乙型肝炎多能完全康复，少数会转成慢性肝炎，而在婴幼儿时期感染的乙型肝炎常常转成慢性，并经历免疫耐受期、免疫清除期、非活动期及再活跃期等过程，有些患者还可发展为肝硬化或肝癌。急性丙型肝炎易转为慢性，需积极治疗，慢性丙型肝炎经积极抗病毒治疗可痊愈，未经治疗的患者亦有发展为肝硬化或肝癌的可能。

预防保健：

不同类型的病毒性肝炎预后不同。甲型肝炎以急性肝炎为主，无慢性化，预后好。重型肝炎的发生率约占全部甲肝病例的0.2%－0.4%，病死率高。患过甲肝或隐性感染者，可获得持久的免疫力。多数戊型肝炎的预后良好。多在1～4周恢复，没有发现慢性肝炎或肝硬化的病例。小部分伴随着胆汁淤积的患者病程可能会长一些。成年感染的急性乙型肝炎多能完全康复，少数会转成慢性肝炎，而在婴幼儿时期感染的乙型肝炎常常转成慢性，并经历免疫耐受期、免疫清除期、非活动期及再活跃期等过程，有些患者还可发展为肝硬化或肝癌。急性丙型肝炎易转为慢性，需积极治疗，慢性丙型肝炎经积极抗病毒治疗可痊愈，未经治疗的患者亦有发展为肝硬化或肝癌的可能。因此慢性乙丙肝患者需要重视疾病，长期在医生的指导下复查随访检测，管理好疾病，会有不错的结局。