影响肝癌肝移植术后远期预后的因素

蔡金贞 综述  

原发性肝癌是全世界的主要健康问题，肝细胞肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，每年全世界有超过500000的新发病例，全世界每年有近一百万人死于该疾病，居肿瘤死亡原因的第三位［１］ 。每年我国因肝癌致死人数约占全世界肝癌死亡总数的42%,目前部份肝切除在许多肝病中心仍是首选治疗方法[2,3]。但由于病人的肝功能不佳、肿瘤多发、部位特珠，往往限制了传统的肝切除治疗。肝移植的开展为这些病人提供了治愈的可能性，目前世界上愈来愈多的肝移植中心将肝癌作为肝移植的适应证之一。但就具体肝癌病人的选择上尚缺乏统一的标准，因此各中心报道的治疗效果存在很大差异。本文就肝癌肝移植的选择标准、肝移植术后辅助化疗肝移植复发的危险因素，肿瘤复发的治疗作如下综述。南开大学附属第一中心医院器官移植中心蔡金贞

肝癌手术切除与肝移植的疗效比较

目前对肝功能不良、晚期肝硬化的小肝癌患者选择肝移植治疗已被大家广泛接受，但对肝功能良好(Child A)的肝硬化肝癌患者，特别是那些单个、边界清楚、可切除的肿瘤，是选择肝移植还是选择肝切除目前仍缺乏统一的认识。Wong 等[4]总结了过去十年肝癌肝切除11 份回顾性研究报告表明，肝癌肝切除一年存活率为58%-89%，五年存活率为35%-51%，而近来报道的肝癌肝移植一年存活率为80%-87%，五年存活率为60-72%；肝切除复发率为19%-65%，肝移植为0%-43%。Bigourdan[5]回顾性分析了37 例小肝癌伴肝硬化（Child A级）患者采用肝移植或肝切除的治疗结果，肝移植组3 年、5年存活率分别为87%和71%，明显高于肝切除组67%和31%的3、5 年存活率，同样，肝移植组3、5 年无复发存活率（87%、80%）也明显高于肝切除组（52%、40%），表从存活率特别是无复发存活率来看，肝移植治疗肝功能良好的小肝癌的效果明显优于肝切除。但同时作者提出应注意肝移植术后并发症明显高于肝切除术；而且由于供肝的短缺，使一些肝癌患者在等待移植过程中不得不转为肝切除。由于目前缺乏前瞻性、随机、对照研究，要比较这两种方法的治疗效果仍十分困难。与肝切除相比，肝移植的优点在于完全切除了肿瘤组织，同时切除了病变的肝脏，祛除了肝癌发生的土壤；但必须同时考虑到移植手术的危险、供肝的短缺、等待供肝的时间、经费、终生服用免疫抑制剂等。肝切除的缺点在于复发率高、肝功能失代偿。因此，就某一患者而言，应根据具体情况，综合评价分析，制定手术方式。

与肝切除术相比，LT治疗HCC有以下优势：(1)LT不仅切除了肿瘤，也去除了硬化的肝脏，避免在此基础上再次产生肿瘤；(2)提供了根治性切除多病灶、多叶分布肿瘤的可能；(3)避免了因肝储备功能不足导致的肝切除术后肝功能衰竭。

LT已成为一项成熟的治疗手段，其围手术期死亡率甚至已较肝切除术为低(5%/10%)。大宗病例分析表明，LT治疗HCC的长期生存率显著优于肝切除术[6]。

表4  LT与肝切除术治疗不同病程的HCC预后比较

肿瘤直径<3cm

1-2个病灶

肿瘤直径>3cm

多个病灶

LT组

3年生存率(%)

83

49

3年无瘤生存率(%)

83

44

肝切除术组

3年生存率(%)

41

32

3年无瘤生存率(%)

18

32

通过以上资料可看出，合并肝硬化(肝功能Child-pugh B-C级)的早期HCC是LT的最佳适应证。由于供肝资源极度匮乏，有人建议肝功能A级的早期HCC者可先行肝切除术，待癌肿复发或肝功能失代偿后再行LT，即“补救式肝移植(Salvage Transplantation, ST)” [7]。香港玛丽医院资料表明79%肝切除术后复发的病例仍符合上述受体选择标准，可再行LT治疗[8]。然而，法国Paul Brousse医院认为尽管ST的长期生存率并不低于首次以LT治疗者，但仅有不足20%的切除后肿瘤复发者可接受LT。对于即便能手术切除的HCC病例，也以LT治疗为佳[1]。随着供肝资源的增加，ST的数量必将逐渐减少。

肝癌的外科治疗方法主要有肝癌切除和肝移植两种。由于约60～90%的肝癌患者合并有不同程度的肝硬化，因此肝切除治疗肝癌常常受到肝癌病灶切除不够彻底、硬化肝脏中肝癌多中心生长、肝癌细胞肝内血源性播散以及解剖学上的困难等因素的影响，使肝切除治疗肝癌的效果欠理想，即使是小肝癌术后复发率也达40～50%，且80%以上的复发是肝内复发[9] 。

肝移植治疗肝癌

一、对肝癌肝移植的适应证认识过程

肝脏移植作为肝癌外科治疗的另一重要方面，经历了肯定、被否定和再认识的发展过程。肝脏移植技术的发展，为踌躇不前的肝癌治疗带来了希望。理论上，肝移植是治疗肝癌的最佳选择：对合并肝硬化的肝癌病人实施肝移植术，既可达到完整切除肿瘤，又能同时彻底治愈肝硬化，消灭了肝癌细胞生长的“土壤”，达到了根治肝癌的要求。但由于早期进行肝移植治疗肝癌时对其适应证的掌握标准不够严格、科学，许多极晚期的肝癌病人亦进入了肝移植的队列，导致肝癌肝移植术后早期肿瘤复发率和转移率较高，远期生存率远低于良性肝脏疾病肝移植的水平。1963年临床肝移植实施以来，肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma HCC)一直是肝脏移植(Liver Transplantation LT)的适应证之一。上世纪80年代起，国际上掀起LT治疗HCC的热潮，多数为进展期甚至晚期病例(有血管、淋巴结侵犯，甚至有肝外转移)，导致术后癌肿的高复发率(32–54%)和低长期生存率(5年生存率不足40％) [1]。Starzl组总结了1981～1992年间因原发性肝癌而进行肝移植的2000例病人，其1年、3年、5年生存率仅为68%、46%和37%。Dalgic等报道39例肝癌肝移植术后有46%肿瘤复发，生存期仅20.7个月。原发病是HCC成为LT后致死的第二因素。面对这种情况，欧洲各移植中心LT受体中HCC的比例急剧降低，由最初的50%减至不足10%。因此，肝癌是否适宜行肝移植曾一度引起争议，早期肝癌肝移植疗效的不确定甚至使肝癌一度从肝移植的主要适应证变为了相对禁忌证。进入上世纪90年代，各国开始选择较早期的HCC病例进行LT治疗。但随着肝移植技术的进步和肝癌肝移植例数的积累，人们发现一些特定的肝癌病人接受肝移植的疗效明显优于肝切除术。Bismuath对部分肝癌切除术和肝癌肝移植术疗效进行比较后发现：当肿瘤直径<3cm时，肝切除术后和肝移植术后的3年生存率分别为39%和60%，3年无瘤生存率分别为18%和56%；当肝癌小于3个病灶时，肝切除术后和肝移植术后的3年生存率分别为41%和83%，3年无瘤生存率则分别为18%和83%，两者疗效有显著性差异。而Chui亦报告一些经过选择的肝癌病人肝移植术后1年和3年的生存率分别为87%和76%，而非恶性肿瘤肝移植的生存率则为77%和73%。1985 年匹兹堡肝移植中心的Iwatsuli[10]注意到在一些受体病肝切除时意外发现肝癌的1患者其肿瘤复发率低，存活率较高。此后相继的报道发现并证实了同样的结果，进一步明确了肿瘤的大小、数目、有无血管侵犯与肝移植术后的效果密切相关。1996 年Mazzaferro[11]报道，经过一定标准选择的肝癌患者进行肝移植获得了极佳的存活率和较低的复发率。他对48 例伴有肝硬化的、手术无法切除的小肝癌（直径≤5cm）患者进行了前瞻性肝移植研究，平均随访26 个月，结果总体死亡率为17%，4 年实际生存率为75%，无瘤复发生存率为83%。这一生存率与无肝癌患者行肝移植的70 的4 年生存率相似。此后，愈来愈多的文献报道了基于严格病例选择基础上肝移植治疗肝癌的良好结果（表1）。因此，人们逐渐认识到，只要通过严格控制肝癌肝移植的手术适应证，合理选择肝移植病人，肝癌肝移植仍能取得优于肝癌肝切除术的成绩，以肝脏恶性肿瘤为适应证的肝移植疗效可以媲美以良性终末期肝病为适应证的肝移植疗效。由于近年来供肝资源日趋紧张，更形成了极为严格的受体选择标准。而我国目前尚未有明确的此类标准，术后癌肿的复发率亦居高不下。因此，研究影响肝癌肝移植手术疗效的影响因素，合理制定肝癌肝移植的适应证是目前肝移植治疗肝癌领域的研究热点之一。

二、影响肝癌肝移植疗效的危险因素和肝癌肝移植适应证的标准

（一）肝脏功能Child-Pugh分级和肝脏硬化

我国肝癌患者中约60%～90%的病人同时合并有乙型肝炎后肝硬化，肝硬化的存在直接影响了病人的肝功能状况和全身状况，对机体的手术耐受性有严重影响。Herold[12]认为：移植术后生存率与肝移植术前肝脏功能的Child-Pugh分级相对应。Okuda[13]的资料亦支持Child-Pugh A、B、C三组病人肝移植术后累计生存率存在明显差异。这种由于移植术前肝功能差异导致的生存率改变可能与肝脏功能储备差的病人常合并与肝脏疾病相关的肝外脏器功能不全等危重情况，从而增加了手术的危险性，导致术后早期并发症发生率和术后早期死亡率的增高，最终影响肝癌病人肝移植术后的长期生存率及生存质量。

进一步分析术前肝脏Child-Pugh分级对移植术后肿瘤复发的关系发现，肝癌病人的术前Child-Pugh评分与肝移植术后病人的无瘤生存时间无关，提示术前肝功能Child-Pugh分级差异对肝癌肝移植疗效的影响主要是非肿瘤性致死因素所造成的，与肿瘤复发致死无关，且这种影响的作用强度可能会随着肝移植手术技术的提高和围手术期管理经验的丰富而逐步减弱。

（二）肝移植前的抑瘤治疗

据UNOS统计[14]，美国肝癌病人等待肝移植的平均时间长达1年，在等待供肝期间肝癌会继续增大，肿瘤发生局部扩散、血管侵犯、淋巴结转移等带有强烈侵袭性的恶性生物学行为的机会随着等待时间的延长而增加。针对肝移植术前肝癌细胞的播散，包括TACE和PEI在内的抑瘤措施均曾被尝试用来抑制肝移植术前肿瘤的继续生长。Veltri[15]对肝癌病人移植术前分别采用TACE、PEI和TACE+PEI等进行抑瘤治疗后发现，PEI组肿瘤完全坏死占80%，部分坏死占20%，而TACE+PEI组则肿瘤发生完全坏死，故提出单独TACE无助于降低移植术后的肿瘤复发，而TACE+PEI可以避免移植术前的肝癌细胞播散，可作为等待肝移植期间的抑瘤手段。

（三）上腹部手术史

肝移植术前的上腹部手术史是降低肝癌肝移植术后累计生存率和累计无瘤生存率的高危因素。文献资料[16]指出：肝门分离和肝脏游离期间肝癌细胞脱落进入门静脉的发生率高达71%和57%。有上腹部手术史的病人由于脏器粘连或解剖结构的改变，不仅增加病肝的切除难度、延长病肝切除的手术时间、增多移植术中失血量、增加手术的危险性和移植术后的早期死亡率，而且由于对肝脏挤压、推动等机械性因素的明显增强，使肝癌细胞脱落进入肝内血管引起血源性全身播散或肝癌细胞脱落造成肝癌腹腔种植的可能性显著升高，进而造成肝移植术后肝癌的复发率上升。因此，移植术前的上腹部手术史既增加了肝移植术后的非肿瘤性致死率，亦会增加肝癌的复发率，使与肝癌复发相关的死亡率增加，最终影响肝癌肝移植的长期生存。

（四）肿瘤直径和数目

在开展肝移植的早期，所有不能切除的肝癌均列为肝移植的手术适应证。Starzl[17]组对美国80年代所进行了220例肝癌肝移植病例进行分析，发现1、3和5年生存率仅为68%、46%和37%，肝癌复发率高达50%。在90年代初期，Bismuth[18]首次提出：肿瘤大小、肿瘤的数量和是否存在大血管侵犯是决定移植术后肝癌复发的重要因素。米兰国家肝癌研究所[19]的资料则提示：肿瘤直径在≤5cm以下的孤立肿瘤或肿瘤结节数≤3个，且每个结节直径≤3cm者肝移植术后4年生存率达88%。

（五）肿瘤侵犯门静脉分支

移植术前已发生肿瘤侵犯门静脉分支的病人在肝移植术后会由于肿瘤复发率显著升高而影响肝癌肝移植的手术疗效。Esnaola[20]指出，肝癌病人门静脉的肿瘤侵犯情况对肝移植术后的肿瘤复发有预测价值，有门静脉癌栓的病人移植术后1年内肝癌复发率高达50%。而本组资料则显示门静脉分支受侵犯的病人移植术后1年的肝癌复发率甚至高达60%。因此，肿瘤侵犯门静脉分支是肝癌肝移植术后肿瘤复发的高危因素，对肝癌肝移植的疗效有负面作用。

（六）肝癌的大小

分子病理学研究的结果表明，肿瘤直径<3cm的小肝癌具有呈膨胀性生长、多有包膜、较少侵犯血管和发生肝内转移、生长相对较慢等早期肝癌的特性。但当肿瘤直径>5cm时肝癌已突破了“小肝癌”的生物学意义，具有呈侵袭性生长，扩散转移能力较强等恶性生物学特性。肿瘤越大、数量越多、波及血管情况越严重则肿瘤具有的侵袭性越强，因此，肿瘤>5cm，肿瘤数>3个和肝癌术前已侵犯门静脉分支等可被视为影响肝癌肝移植的高危因素[21,22,23,24]。

三、目前国际上关于肝移植的的适应证的评估

1．改良的TNM分期及预后评估系统

众所周知，有大体血管侵犯是肿瘤LT后复发的首要危险因素。近来研究表明，有微血管侵犯的小HCC病例，术后5年癌肿复发率高达69.8%[25]。故现行的TNM分期标准并不能准确预示LT治疗HCC的预后。Pittsburgh中心的研究显示据此往往I-IIIA期病人预后相似。他们提出一个改良的TNM分期标准(表1)[26]，并进一步制定了预后评分系统(Prognostic risk score，PRS)，其中1-2级预后良好，4-5级则预后不良[27](表2、3)。

表1. 改良的TNM分期

分期

血管侵犯

肿瘤分布

肿瘤直径(cm)

淋巴结浸润

远处转移

I

无

单叶

任何

无

无

无

双叶

≤2

无

无

微血管

任何

≤2

无

无

II

微血管

单叶

>2

无

无

III-A

无

双叶

>2

无

无

III-B

微血管

双叶

>2

无

无

IV-A

大体血管

任何

任何

无

无

IV-B

任何

任何

任何

有

有

任何

任何

任何

有

无

任何

任何

任何

无

有

表2. PRS系统

因素

相对危险度(RR)

95%CI

肿瘤呈双肝叶分布

(与单肝叶分布比较)

3.1

1.7,5.4

肿瘤直径(与≤2cm比较)

2-5cm

4.5

1.5,13.0

>5cm

6.7

2.2,19.9

血管侵犯

(与无血管侵犯比较)

镜下可见

4.4

2.1,9.5

肉眼可见

15.0

6.7,33.8

表3. PRS分级标准

1级

0≤PRS<7.5

2级

7.5≤PRS≤11.0

3级

11.0<15.0

4级

PRS≥15.0

5级

有淋巴结或肝外转移

2．国外肝移植治疗肝癌的受体选择标准及疗效评价

因术前尚无有效手段检测微血管侵犯，故以上标准并未广泛应用于LT前受体的筛选。目前欧美国家较为常用有以下标准：MILAN标准：单发肿瘤直径<5cm，或少于3个病灶，最大直径<3cm；UCSF标准：单发肿瘤直径<6.5cm，或少于3个病灶，最大直径<4.5cm，总直径<8cm。根据以上标准选取受体，可取得与LT治疗良性肝病相近的良好效果：移植后5年生存率达到了64%-75%。而超过以上标准者，5年生存率低至不足50％[28-29]。

3．各种标准的争论

近来世界各肝移植中心的研究结果都比较一致地肯定了肝移植治疗“早期”肝癌的良好疗效。现在的关键问题是如何定义“早期”肝癌。虽然大家都认为肿瘤的大小、肿瘤的数量、肿瘤的分级、血管浸润程度、有无肝外淋巴结转移与移植术后的存活率与肿瘤复发率密切相关，但就具体标准上仍有细小的差别。1996 年Mazzaferro[30]等推荐了Milan 标准：单个肿瘤结节，直径不超过5cm;多结节者不超过3 个，最大直径不超过3cm，无大血管浸润，无淋巴结或肝外转移。此后，世界上主要肝移植中心都在此标准上进行了轻微的改良（表II），取得了较好的治疗效果。

至于何种标准更为恰当和适行，目前仍是一争论的问题。Yao[31]等对70 例肝癌肝移植患者分别应用Milan 标准、UCSF 标准、Pittsburgh 标准进行了评估，发现符合Milan标准与超过Milan 标准的患者其术后存活率无显著性差异，而其中14 例超过Milan 标准却符合UCSF 标准的患者其术后2 年存活率仍然达86%，这表明如果按照Milan 标准将有20%的患者将失去手术机会，而相对放宽的UCSF 标准仍然能达到可接受的生存率；符合UCSF 标准与符合Pittsburgh 标准的患者其术后生存率基本相似。最近Marsh 等[32]报道了匹兹堡大学医学中心407 例肝癌肝移植的经验，指出如果按照Milan 标准或UCSF 标准，该组病例中将有27%-49%的患者失去手术获救的机会，但实际上这些患者仍有很好的术后生存率。因此，一些研究者建议应适当放宽肝癌肝移植的标准。这使肝移植临床医生面临这样一种窘境：可能“浪费”一个肝脏给最终要复发的病人，也可能剥夺一个可以“治愈”的病人获得肝脏的权利。这两者对移植医生来讲实际上都是一种“过失” [31]。如何术前更准确的估计肝移植患者预后，以决定是否进行肝移植手术，目前仍是肝移植医生所关注的问题。当前，我国肝移植工作正蓬勃发展，如何更好地解决供肝的分配，充分利用有限的供肝资源和财力、物力，是我们肝移植医生现在和将来必须认真对待和解决的问题。

4．LT治疗进展期HCC的争论

进展期HCC指超出MILAN或UCSF标准，但无明确肝外转移的病例。因其LT后长期生存率显著低于良性肝病及早期HCC，国外不把此类病人作为器官分配的首选对象。然而，LT是其唯一有希望获得治愈的手段。回顾早年资料，既往那些不符合现行MILAN标准者，有27-43%通过LT被治愈[33]，故有人呼吁放宽受体选择标准，以使此类病人获得治愈机会。随着肝移植技术的多样化，Paul Brousse 医院认为，对于单发肿瘤>5cm，或肿瘤数量>3个，直径<3cm者，术后5年生存率<50%，可作为劈裂式、多米诺式、活体肝移植术的受体；而肿瘤数量>3个，直径>3cm者，术后5年生存率低至31%，列为LT禁忌证[34]。

我国是HCC高发地区，相当一部分病例一经发现即为进展期，LT是其唯一治愈的可能，放弃对这部分病人的治疗显然是不现实的；我国LT正处于起步阶段，人们对其认识与西方国家有一定差异，无论从经济、观念方面考虑，大多数早期HCC病人更倾向于接受相对价廉、技术成熟的肝切除术，可选择的LT受体多数为进展期HCC；并且我国供肝资源较国外相对丰富，目前尚无一个相对统一的器官分配方案。如何提高这部分病例的远期生存率，是目前亟待研究的一个课题。

四、肝癌肝移植术后肿瘤复发的机理、预防及治疗

（一）、肿瘤复发的机理 HCC病人LT后主要的死因，也是目前最难解决的问题为肿瘤的高复发率。Bismuth的数据[18]显示：21%的病人平均术后18月肿瘤复发，其中50%1年内复发，31%1-2年间复发，19%2年后复发；复发部位：肺部31%，肝脏23%，骨19%，淋巴结15%，肾上腺12%。了解肝癌切除术后复发的机理有助于了解肝癌肝移植术后复发。

肝癌切除术后复发率与危险因素：上海肝癌研究所[35]过去的资料肝癌切除后5a复发率为61.5%，小肝癌(≤5cm)为43.5%. 报道统计308例术前AFP阳性，肝癌切除术后AFP均降至正常病例(故均属于根治性切除较为可靠)，5a复发率为54.1%. 我们进一步比较术后5a内复发与未复发组临床资料表明：普查发现，γ-谷氨酰转肽酶(γ-GPT)值较低 、TNM分期早期、瘤体≤5cm，门静脉无癌栓、术后辅以免疫治疗等6项指标是复发率低的主要因素(P＜0.05～P＜0.01＝. 而其他12项指标(年龄、性别、术前AFP值、HBsAg、肝炎史、肿瘤位肝左或右叶、肝叶或局部切除、肿瘤分化、肿瘤数目、肿瘤包膜，有无肝硬变、术后全身化疗)比较，二组差异无显著性(均P＞0.05)复发的来源：复发癌来源途径较多，大致为：①首次手术时肿瘤未彻底切除，术后残癌继续生长. 此类复发灶常发生在距肝切缘较近区，且在术后短期复发. ②术前、术中癌细胞经门静脉途径播散. 术前肝癌已侵及门静脉或形成癌栓、术中肝内门静脉早期转移已有存在. 门静脉癌栓是肝癌肝内播散的重要原因. ③多中心发生的原发癌. 上海肝癌研究所曾用乙型肝炎病毒(HBV)DNA整合技术比较复发癌与原发癌的异同. 研究表明，肝癌既可以是单中心、又可以是多中心的，对后者即使根治性切除原发癌也难避免癌的复发. ④新生肿瘤. 有些患者由于某些致癌机制的作用，有可能产生新发癌灶的可能。

肝癌肝移植术后复发的机理　尽管肝移植术时已把整个病变肝脏切除，不仅根治性地切除了肝癌本身，同时也切除了肝癌细胞赖以形成和生长的病理基础，消除了肝癌从残余肝脏复发或肝癌病灶残留等顾虑，从肝癌的发病机制上预防肝癌肝移植术后肿瘤复发。但实际上肝癌肝移植术后依然存在肝癌复发和转移的问题。目前认为复发肿瘤来源于HCC的微转移(micrometastasis)，包括两方面：(1)术前肿瘤细胞的微小转移灶；(2)切除病肝手术中，因挤压、搬动肝脏或肿瘤的破裂造成肿瘤细胞的转移。1999年Bismuth报告[18]即使经过严格选择肝癌肝移植适应症，125例肝癌肝移植术后肝癌复发率仍然有22%，肿瘤复发后平均带瘤生存期仅为15.3个月，明显短于肝切除组的31.6个月。由于肝癌肝移植术后肿瘤复发往往是弥漫性、多发性的，一旦复发基本上无任何治疗手段，其后果比肝癌切除术后的肝癌复发更为严重。肝癌肝移植术后肝癌复发主要通过血源性扩散、淋巴源性扩散和肿瘤细胞种植三种主要形式。Yamanaka等[36]认为：肝移植术后肝癌复发与肝癌细胞早期经门静脉播散有关。切除病肝时，肝门游离期和切肝期肿瘤细胞脱落入门静脉血管的发生率分别为71%和57%，若肿瘤无包膜或肝癌在手术前已侵犯肝内血管则肿瘤细胞脱落的发生率会更高。移植手术操作是造成癌细胞微转移的重要途径。国外的经验为：(1)如果病灶在肝脏表面，切除病肝前避免使用红细胞回收机，以免脱落的癌细胞回收入血；(2)夹闭门静脉后再开始转流，防止门静脉中的小癌栓在转流时被吸入；(3)尽量切除肝后下腔静脉；(4)尽量转流开始后再操作肝下下腔静脉[37]。因此在肝移植围手术期采取有效的辅助治疗措施，降低肝癌肝移植术后的肝癌复发率，对进一步提高肝癌的治疗效果有着深远的意义。

肿瘤复发的预防　

１．肝移植治疗肝细胞肝癌的围手术期的相关处理

针对HCC，LT围手术期处理的核心是如何防止其术后癌肿复发。

（１）、等待移植期的处理

肝动脉灌注栓塞化疗(TACE)及瘤内酒精注射(PEI)

有资料显示，LT前经TACE治疗的肿瘤坏死率在50%以上，LT后1、2年无瘤生存率可达91%、84%[38]。Veltri研究显示，术前TACE结合PEI，可使肿瘤坏死率达到100%。建议以此作为受体等待供肝期间的治疗[39]。

目前有争议的是，LT前TACE治疗，由于药物对血管的刺激，是否会增加LT术后致命性的肝动脉并发症发生率，甚至在术前就造成肝动脉栓塞。而Richard研究显示TACE+LT组与单纯LT组术后肝动脉并发症发生率并无显著性差异(8%/6%)[40]。

射频消融(Radiofrequency RF)

等待移植期中RF可延缓肿瘤的进展，另外可在术中游离肝脏前对肿瘤进行超范围的毁损，也是减少或避免因手术操作引起肿瘤细胞微转移的可行方法之一。有资料显示以此可获得较好的效果[41]。

（２）、术中评估及处理

尽管术前采取有效手段对受体的手术可行性及预后作出充分评估，术中仍有可能发现其存在LT禁忌症，如重要血管浸润、区域淋巴结转移等。针对于此，多数移植中心同时准备了另一个良性肝脏病变的受体(Back-up patient)：手术开始先以小切口探查腹腔，并对可疑组织行冰冻病检，如发现存在禁忌症，则立即更换受体。

移植手术操作是造成癌细胞微转移的重要途径。国外的经验[42]为：(1)如果病灶在肝脏表面，切除病肝前避免使用红细胞回收机，以免脱落的癌细胞回收入血；(2)夹闭门静脉后再开始转流，防止门静脉中的小癌栓在转流时被吸入；(3)尽量切除肝后下腔静脉；(4)尽量转流开始后再操作肝下下腔静脉。

（３）、术后处理

全身化疗　围手术期全身化疗的目的在于杀灭微转移的癌细胞。Olthoff对照研究显示化疗组较未化疗组生存率显著为高，1、3年生存率分别为77.7%、46%和35.3%、5.8%。Revilla亦有类似结果。目前，多主张术后待病人全身情况稳定后尽早开始化疗(早者术后24小时即可开始)。Pittsburgh中心提出PRS1级的病例术后可不进行化疗。肝癌细胞的高度异质性造成肝癌细胞对传统化疗药的高度耐药，肝癌病人接受全身盲目单药化疗的有效率仅为0~17%，全身盲目化疗药物联合化疗的治疗有效率也仅为0~28.5%，故肝癌肝移植术后采用缺少个体化依据的肝癌常规化疗方案进行辅助性盲目化疗往往造成病人治疗反应偏低，病人化疗的受惠极少。故目前移植界对肝癌肝移植术后辅助性常规化疗的临床意义仍存在争议[43,44]。

肿瘤复发的治疗 复发的综合治疗：外科、化疗、放疗、介入包括 transarterial chemoembolization (TACE), percutaneous ethanol injection (PEI), radiofrequency ablation (RFA), microwave coagulation therapy (MCT), laser-induced thermotherapy (LITT), Radiofrequency ablation, PEIT, and TACE for hepatocellular carcinoma.、激光治疗微波凝固复发性肝癌治疗原则与原发性肝癌亦大致相同，再手术是首选方法. 再手术指征大致是：①复发癌数目一般不超过3个，通常系亚临床发现，无局部或远处转移. ②孤立性肺转移癌. ③其他孤立性可切除转移灶. ④全身情况和肝功能可耐受再手术. 由于腹腔粘连，术后肝门解剖不清等因素，再手术难度一般较首次手术高. 再手术时应特别谨慎、仔细，以免损伤周围脏器. 对不能切除复发癌，或首次已作广泛切除、余肝小且合并肝硬变，再次肝切除可能导致肝功能失代偿者可选用液氮冷冻治疗、肝动脉结扎和(或)插管、瘤内注无水酒精、微波热凝固化、放射介入和生物治疗等[45,46,47,48,48,50]。

参考文献：

1.         R. Adam，M. D. Gaudio. Evolution of liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology, In Press, Corrected Proof, Available online 5 November 2003

2.         Okuda K, Nakashima T , Obata H , et al. Clinipathological study of minute hepatocellular carcinoma analisis of 20 cases including 4 with hepatic resection. Gastroenterology , 1977 ; 73 :109～115

3.      杨广顺,吴志全,吴孟超. 原发性肝癌规范性综合治疗. 中华外科杂志,2001L ;39 :742～744

4.         Wong LL Current status of liver transplantation for hepatocellular cancer.Am J Surg 2002;183:309-316

5.         Bigourdan JM，Jaeck D，Meyer N，et al.Small hepatocellular carcinoma in Child A Cirrhotic patients:Hepatic Resection versus transplantation.Liver Transpl, 2003,9(5):513-520

6.         L.D. Carlis, A.Giacomoni, V. Pirotta, etc. Surgical treatment of hepatocellular cancer in the era of hepatic transplantation. Jour. Am. Surg. 2003 June; 196(6): 887-97

7.         Adam R, Azoulay D. Is primary resection and salvage transplantation for hepatocellular carcinoma a reasonable strategy? Ann Surg. 2005 Apr;241(4):671-2. No abstract available

8.         R.T.P. Poon, S.T. Fan, C.M. Lo, C.L. Liu and J. Wong, Long-term survival and pattern of recurrence after resection of small hepatocellular carcinoma in patients with preserved liver function. Implications for a strategy of salvage transplantation. Ann Surg 3 (2002), pp. 373–82

9.         吴孟超, 我国肝脏外科学研究回顾, 世界华人消化杂志, 2000,11; 8(11):1201-1204

10.     Iwatsuki S,Gordon RD,Shaw BW,Stazl TE. Role of liver transplantation in cancer therpy. Ann Surg,1985,202:401-407

11.     Mazzaferro V，Regalia E，Doci R．Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirhosis．N Engl J Med，1996,334：693-699）

12.     Herold C, Ganslmayer M, Ocker M, et al. Inducibility of microsomal liver function may differentiate cirrhotic patients with maintained compared with severely compromised liver reserve.J Gastroenterol Hepatol. 2003 Apr;18(4):445-9.

13.     Okuda K. Hepatocellular carcinoma--history, current status and perspectives. Dig Liver Dis. 2002 Sep;34(9):613-6.

14.     Kremers WK, van IJperen M, Kim WR, et al. MELD score as a predictor of pretransplant and posttransplant survival in OPTN/UNOS status 1 patients. Hepatology. 2004 Mar;39(3):764-9.

15.     Veltri A, Grosso M, Martina MC. Effect of preoperative radiological treatment of hepatocellular carcinoma before liver transplantation: a retrospective study. Cardiovasc Intervent Radiol 1998 Sep-Oct;21(5):393-8

16.     肝门分离和肝脏游离期间肝癌细胞脱落进入门静脉的发生率高达71%和57%

17.     Starzl TE, Putnam CW. Experience in Hepatic Transplantation. Philadelphia: Saunders; 1969

18.     H.Bismuth, P.E.Majno, R.Adam, Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Seminar in Liver disease 1999;19(3):311-22

19.     Kaihara, Satoshi 1; Kiuchi, Living-donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Transplantation. 2003，75(3):S37-S40

20.     Fi sher RA, Maluf D, Cotterell AH, et al. Non-resective ablation therapy for hepatocellular carcinoma: effectiveness measured by intention-to-treat and dropout from liver transplant waiting list.Clin Transplant. 2004 Oct;18(5):502-12.

21.     Cusnir M, Patt YZ. Novel systemic therapy options for hepatocellular carcinoma.
Cancer J. 2004 Mar-Apr;10(2):97-103. Review.

22.     Del Gaudio M, Grazi GL, Principe A,et al. Influence of prognostic factors on the outcome of liver transplantation for hepatocellular carcinoma on cirrhosis: a univariate and multivariate analysis. Hepatogastroenterology. 2004 Mar-Apr;51(56):510-4.

23.     Iwatsuki S,Dvorchik I,Marsh JW et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a proposal of prognostic scoring system. J Am Coll Surg, 2000, 191:389-94

24.     Colella G,De Cartis L,Rondinara Gf et al.Is hepatocellular carcinoma in cirrhosis an actual indication for liver transplantation? Transplant Proc 1997,29:492-4

25.     Figueras J, Jaurrieta E,Valls C et al.Resection or transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhosis patients:outcomes based on indicated treatment strategy. J Am Coll Surg,2000,190:580-7

26.     Tam2ura S,Kato T,Berho M et al.Impact of histological grade of hepatocellular carcinoma on the outcome of liver transplantation.Arch Surg,2001,136:25-30；

27.     Jones S,Bechstein WO,Steinmuller T et al.Vacular invasion and histopathologic grading determine outcomeafter liver transplantation for hepatocellular carcinoma Hepatology, 2001,33:1080-6

28.     Mazzaferro V，Regalia E，Doci R．Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirhosis．N Engl J Med，1996,334：693-699

29.     Yao FY,Ferrel L,Bass NM et al.Liver transplantation for hepatocellualar carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival.Hepatology,2001,33:1394-403；

30.     Marsh JW,Dvorchik I. Liver organ allocation for hepatovellular carcinoma;Are we sure? Liver Transpl,2003,9:1394-1403

31.     J. W. Marsh , I. Dvorchik. Liver organ allocation for hepatocellular carcinoma: Are we sure? Liver Transpl. 2003 July; 9(7): 693-6

32.     R. Adam, D. Azoulay, D. Castaing, etc. Towards an extension of the indications of liver transplantation(LT) for hepatocellular carcinoma with cirrhosis? Journal of Hepatology. 2002 Apr; 36(1): 33

33.     Kurtovic J, Riordan SM, Williams R. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma.
Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005 Feb;19(1):147-60.

34.     Yamanaka J, Lynch SV, Ong TH, et al. Posttransplant gastrointestinal perforation in pediatric liver transplantation. J Pediatr Surg. 1994 May;29(5):635-8.

35.     Olthoff KM,Rosove MH,Shackleton CR,et al.Adjuvant cheotherapy improves survival after liver transplantation fo hepatocellular carcinoma. Ann Surg, 1995, 221: 734-743

36.     Llovet JM, Bruix J, Fuster J, et al. Liver transplantation for small hepatocellular carcinoma: the tumor-nod-metastasis classification does not have prognostic power. Hepatology,1998,27:1572-1577

37.     Veltri A, Grosso M, Martina MC. Effect of preoperative radiological treatment of hepatocellular carcinoma before liver transplantation: a retrospective study. Cardiovasc Intervent Radiol 1998 Sep-Oct;21(5):393-8

38.     Richard HM 3rd, Silberzweig JE, Mitty HA. Hepatic arterial complications in liver transplant recipients treated with pretransplantation chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Radiology 2000 Mar;214(3):775-9

39.     R. J. Fontana, H. Hamidullah, H. Nghiem, etc. Percutaneous radiofrequency thermal ablation of hepatocellular carcinoma: A safe and effective bridge to liver transplantation. Liver Transpl. 2002 Dec; 8(12): 1165-74

40.     Wong LL, Tanaka K, Lau L, Komura S. Pre-transplant treatment of hepatocellular carcinoma: assessment of tumor necrosis in explanted livers.
Clin Transplant. 2004 Jun;18(3):227-34.

41.     K.M.Olthoff, M.H.Rosove, C.R.Shackleton, etc. Adjuvant chemotherapy improves survival after liver transplantation for hepatocellular carcinoma.Annals of Surgery 1995; 221(6):734-43

42.     Veltri A, Grosso M, Martina MC. Effect of preoperative radiological treatment of hepatocellular carcinoma before liver transplantation: a retrospective study. Cardiovasc Intervent Radiol 1998 Sep-Oct;21(5):393-8

43.     Olthoff KM, Rosove MH, Shackleton CR, et al.Adjuvant chemotherapy improves survival after liver transplantation for hepatocellular carcinoma.Ann Surg. 1995 Jun;221(6):734-41;

44.    Rayet B, Gelinas C. Aberrant rel/ nfkb genes and activity in human cancer. Oncogene, 1999, 18 (49):6938-6945

45.    NinomiyaTsuji J, Kishimoto K, Hiyama A, et al. The kinase TAK1 can activate the NIK I kappa B as well as the MAP kinase cascade in the IL-1 signalling pathway [J]. Nature, 1999, 398(6724): 252-258

46.     N. J. De la Revilla, J. M. Moreno, E. Rubio, etc. Usefulness of chemotherapy as prophylaxis of tumor recurrence after liver transplantation in advanced hepatocellular carcinomas. Transpl Pro. 2003 Aug; 35( 5): 1830-1

47.     Harnois DM, Steers J, Andrews JC. Preoperative hepatic artery chemoembolization followed by orthotopic liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Liver Transpl Surg 1999 May;5(3):192-9

48.     R. J. Fontana, H. Hamidullah, H. Nghiem, etc. Percutaneous radiofrequency thermal ablation of hepatocellular carcinoma: A safe and effective bridge to liver transplantation. Liver Transpl. 2002 Dec; 8(12): 1165-74

49.     N. J. De la Revilla, J. M. Moreno, E. Rubio, etc. Usefulness of chemotherapy as prophylaxis of tumor recurrence after liver transplantation in advanced hepatocellular carcinomas. Transpl Pro. 2003 Aug; 35( 5): 1830-1

50.     Richard HM 3rd, Silberzweig JE, Mitty HA. Hepatic arterial complications in liver transplant recipients treated with pretransplantation chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Radiology 2000 Mar;214(3):775-9