肝切除与肝移植治疗原发性肝癌的疗效比较

一、研究背景
    原发性肝癌(简称肝癌)是我国最常见的恶性肿瘤之一，卫生部统计90年代初期我国的肝癌发生率为31.7/10万人，死亡率为20.4/10万人，每年因肝癌死亡者超过25万人，中位生存期仅为3~6个月。多年以来，传统的肝切除手术一直是治疗肝癌的首选方法，但多数患者就诊时已属中晚期，III期和IV期占2/3以上，且多合并肝硬化，因此肝癌的手术切除率只有20%左右，而对于能够切除的肝癌，一方面由于担心残余肝功能不足而不能过多切除肿瘤周围组织，另一方面肝癌是多中心生长，术后早期可在肝内复发，因此局部切除肿瘤治疗方法的根治性存在疑问。肝切除治疗肝癌术后5年总体生存率一直不高，介于13～46％之间。北京大学人民医院肝胆外科王东
    自从1963年临床肝移植实施以来，肝癌就一直是肝移植的适应征之一，近年很多学者认为肝移植治疗肝癌的效果要优于肝切除术，因为①肝移植可以彻底去除肝癌发生的病理基础－肝硬化；②肝移植能彻底解决肝内可能存在的微小转移病灶；③肝移植特别适合肝功能较差或合并门静脉高压症的肝癌患者；④由于肿瘤位置特殊而无法手术切除的患者适合肝移植。近10年有很多文献比较肝切除和肝移植的生存率和复发率，结果发现肝移植的总体效果要优于肝切除（表1、2）。肝移植的生活质量要优于肝切除术，美国资料显示移植前的就业率明显低于移植后就业率,而移植后的就业率与社会平均就业率无明显差别；意大利国家癌症研究院对80例肝癌肝移植患者进行生活调查，发现肝移植受体术后的生理、心理和社会状态都保持较高水平；英国的肝移植权威Calne认为虽然多数肝癌肝移植患者的治疗效果不佳，但术后多有一段相对良好的姑息生存期，生活质量较满意，不能因为复发率高而使某些肝癌患者失去治愈的机会。
    反对将肝移植用于治疗肝癌的学者认为，因为移植患者处于免疫抑制状态，肿瘤复发和转移的危险高，肿瘤一旦复发则治疗困难，另外与良性肝病肝移植的效果相比，肝癌肝移植的总体效果差，特别是那些中晚期肝癌患者，随着供受体矛盾日渐明显，很多患者不能及时得到供体，目前在我国也已出现上述问题，供需矛盾越来越大，需要建立一个科学合理的器官分配网络和评估标准，将有限供体给予那些最适合接受肝移植的患者。传统的肝癌分期不能准确预测肝癌肝移植的预后，目前比较有代表性的为Milan标准：①单发肿瘤，直径小于5cm；②多发肿瘤，数目少于3个，最大癌灶直径小于3cm；③血管未受浸润；④未发现淋巴结或肝外转移病灶，此外还包括手术中意外发现的肿瘤，此外还有扩大的Milan标准（表3），按照上述标准进行的肝移植效果很好。

二、项目预期目标
    我国肝癌患者数量众多，肝移植有可能为肝癌患者的治疗提供一种根治效果更好的，预后更佳的途径，这对传统的肝切除手术确实是一种挑战，肝移植涉及到器官保存、免疫抑制和耐受等多方面问题，对于患者和医生也是一种挑战。
    目前国内学术界对肝移植治疗肝癌存在很大争议，近几年随着手术技术和围手术期管理水平的提高，肝移植的手术成功率已大大提高，手术风险与肝切除术接近，但由于供肝来源有限，总体费用高，要成为治疗肝癌的主要手段比较困难，需要综合考虑手术风险、肿瘤的根治性、术后近期和远期并发症、生存率、生活质量、以及卫生经济学等指标，需要进行大规模的临床试验来综合评价。
    本试验原计划在几年时间内对大样本（约300例）肝癌患者进行一项前瞻性、对照研究，将肝癌患者随机分为肝移植和肝切除两个治疗组，收集所有患者的临床资料，包括研究所需的病史、肿瘤的临床和病理分期、手术方式、围手术期并发症、死亡率等指标，实验室指标主要针对肝脏储备能力和肿瘤标记物，包括胆红素、凝血功能、蛋白、AFP动态水平，采用分子生物学手段对肿瘤特异性标记物MAGE基因进行检测，观察其动态变化，评价其预测肿瘤复发的准确性和特异性；以患者死亡或存活至研究截止时间为试验终点，统计肿瘤复发率、累积生存率等指标，绘制生存曲线，比较两种治疗方法的根治性疗效，同时进行多因素分析，研究肿瘤大小、部位、数量、有无血管侵犯、病理分级等因素对肿瘤预后的影响；定期对患者进行随访，评价患者术后的生活质量；比较两种治疗方法的治疗总费用。
    通过分析以上材料，制定出临床上可以借鉴应用的治疗标准，即针对个体患者应该采用何种治疗方法来获得最佳疗效。

三、现在进展和完成情况
    本试验自2003年1月开始，截至2005年1月，已入选并获得完全随访的患者共185例，入选标准为：临床和影像学诊断为原发性肝癌患者，治疗前行胸部CT和全身骨扫描已除外肺和骨转移，接受手术治疗的患者经病理进一步证实。
1、病例资料
    185例原发性肝癌患者，其中男性161例，女性24例，年龄7~85岁，平均年龄（53.4±12.7岁）；无肝硬化的患者22例，合并肝硬化的患者163例，根据肝功能Child分级，其中Child A级99例，Child B级22例，Child C级64例；根据肿瘤的数量分组，其中单个肿瘤93例，2个肿瘤16例，3个以上肿瘤76例，根据肿瘤的最大直径分组，其中直径<3cm的33例，直径介于3~5cm的45例，直径介于5~8cm的37例，直径>8cm的70例。在随访期间，患者累计死亡77例，累计存活率58.4%。
    我们在试验过程中发现，由于很多肝癌患者在就诊时已处于中晚期或肝功能明显异常而无法耐受肝切除手术，这类患者中一部分选择接受肝移植，另外一部分患者则接受肝动脉插管栓塞化疗（TACE），鉴于肝移植的适应症中包括一些无法接受肝切除治疗的患者，如不行肝移植手术则只能接受姑息性治疗。有鉴于此，我们将TACE作为姑息性治疗的一种代表手段，对于那些已经无法接受肝切除手术的肝癌患者，我们将肝移植和TACE二者的疗效进行研究，比较两种治疗方法的有效性和安全性，这样我们的实验就包括以下两个内容：1）比较肝切除和肝移植治疗可切除性肿瘤的疗效，2）比较肝移植和TACE治疗不可切除性肿瘤的疗效。
    这样，185例患者就分为三组，其中肝切除组患者68例，包括男性56例，女性12例，年龄7~76岁，平均年龄（55.1±14.1岁），其中Child A级53例，Child B级7例，Child C级8例，根据肿瘤的数量分组，其中单个肿瘤55例，2个肿瘤6例，3个以上肿瘤7例，根据肿瘤的最大直径分组，其中直径<3cm的13例，直径介于3~5cm的23例，直径介于5~8cm的14例，直径>8cm的18例；根据术后病理回报肿瘤分化程度，高分化肿瘤15例，中分化肿瘤42例，低分化肿瘤11例。
    在随访期间，肝切除组患者肿瘤累计复发29例，复发率42.6%，其中肺转移4例，肝脏复发24例，腹腔种植转移1例，患者累计死亡26例，绘制Kaplan-Meier生存曲线，我们可以看出，肝切除组的半年、1年和2年生存率分别为86.6%，79.7%和54.6%（图1），其中围手术期死亡4例，死亡率5.9%，死亡原因均为肝功能衰竭，而远期死亡的患者中与肿瘤复发相关的死亡占18例。围手术期发生的严重并发症28例次，发生率41.2%，其中包括腹腔出血3例，肝功能衰竭7例，顽固性腹水6例，严重感染4例，伤口裂开3例，肾功能衰竭2例，胆漏3例。
    肝移植组患者74例，包括男性69例，女性5例，年龄18~65岁，平均年龄（48.2±8.9岁），其中Child A级21例，Child B级12例，Child C级41例，根据肿瘤的数量分组，其中单个肿瘤23例，2个肿瘤5例，3个以上肿瘤46例，根据肿瘤的最大直径分组，其中直径<3cm的11例，直径介于3~5cm的18例，直径介于5~8cm的11例，直径>8cm的34例；根据术后病理回报肿瘤分化程度，高分化肿瘤18例，中分化肿瘤49例，低分化肿瘤8例。
    在随访期间，肝移植组患者肿瘤累计复发22例，复发率29.7%，其中肺转移8例，移植肝脏转移6例，骨转移4例，腹腔种植转移2例，脑转移2例，患者累计死亡30例，绘制Kaplan-Meier生存曲线，肝移植组的半年、1年和2年生存率分别为82.4%，72.1%和41.6%（图2），其中围手术期死亡7例，死亡率9.5%，死亡原因包括肾功能衰竭2例，呼吸功能衰竭伴严重感染5例，而远期死亡的患者中与肿瘤复发相关的死亡占17例（17/30，56.7%）。围手术期发生的严重并发症24例次，发生率32.4%，其中包括腹腔出血2例，顽固性腹水2例，严重感染7例，呼吸功能不全7例，神经系统并发症1例，肾功能衰竭1例，胆道并发症4例。
    TACE组患者43例，包括男性36例，女性7例，年龄32~85岁，平均年龄（59.6±12.6岁），其中Child A级24例，Child B级6例，Child C级13例，根据肿瘤的数量分组，其中单个肿瘤15例，2个肿瘤5例，3个以上肿瘤23例，根据肿瘤的最大直径分组，其中直径<3cm的10例，直径介于3~5cm的4例，直径介于5~8cm的11例，直径>8cm的18例。在随访期间，患者累计死亡23例，绘制Kaplan-Meier生存曲线，TACE组的半年、1年和2年生存率分别为87.3%，48.4%和21.5%（图3）。

2、分组分析
    根据上述数据，我们比较肝切除组与肝移植组，可以看出肝移植组的生存率要低于肝切除组，特别是2年生存率存在显著性差异，而且肝移植组的围手术期死亡率较高，探讨其原因可能是因为肝移植组中肝功能处于Child C级患者的比例要远远高于肝切除组（分别为55.4%和11.8%），而且肝移植组中多发肿瘤和大肝癌较多，如果按照Milan标准，比较两组中单个肿瘤，最大直径<5cm，或少于3个肿瘤，最大直径<3cm的患者生存情况，符合这一标准的患者在肝切除组为28例，在肝移植组为21例，绘制Kaplan-Meier生存曲线，可以看到肝切除组的半年、1年和2年生存率分别为89.3%，85.2%和65.6%（图4），而肝移植组的半年、1年和2年生存率均为85.7%（图5），肝移植组的2年生存率要远远高于肝切除组（p<0.05）。
    我们再将肝移植组中其他患者与肝切除组和TACE组进行比较，其中肝移植组患者53例，肝切除组40例，TACE组患者43例，结果发现，肝切除组的半年、1年和2年生存率分别为84.6%，75.8%和36.2%（图6），肝移植组的半年、1年和2年生存率分别为79.3%，66.0%和28.5%（图7），稍优于TACE组的半年、1年和2年生存率（后者为87.3%，48.4%和21.5%）。

3、生活质量调查
    我们对三组患者的生活质量进行调查，结果发现，在目前存活的患者中，肝切除组患者共42例，其中带瘤存活11例，所有患者中能够继续工作的患者为19例（占40.5%），需要经常住院的患者为15例，在家休养的为8例；肝移植组患者共44例，其中带瘤存活4例，所有患者中能够继续工作的患者为27例（占61.4%），需要经常住院的患者为6例，在家休养的为11例；TACE组患者共20例，均未工作。

4、医疗费用调查
    首先比较肝切除组与肝移植组患者的第一次住院手术费用，肝切除患者平均花费为76893元人民币，肝移植患者平均为241112元人民币，远远高于前者。
然后比较两组患者的后续治疗费用，肝切除患者术后一般要接受6次TACE治疗，单次TACE费用平均为20637元人民币，这样，肝切除组患者在术后第一年的TACE费用平均接近12万元人民币，服用其他保肝药物等平均花费约为1万元人民币，定期检查费用平均为4317元人民币；肝移植组的大肝癌患者在术后一般要接受6次全身化疗，单次化疗费用平均为3849元人民币，而小肝癌患者可不接受全身化疗，平均每月服用各种抗排斥药物费用平均为5892元人民币，定期检查费用平均为6283元人民币，这样第一年的费用要较肝切除组少花费约2~4万元人民币。

5、结果讨论
    综合以上结果，我们认为可以得出这样的结论：目前肝移植主要存在的问题在于围手术期的总体死亡率高于肝切除（9.5% vs 5.9%），2年生存率较低（41.6% vs 54.6%），但应该看到，肝移植组患者的术前状态要比肝切除组差，Child 分级属于C级的患者比例达到55.4%，远远高于肝切除组的比例（11.8%）；另外，我们对肿瘤的数量、直径、病理分化程度、有无肝内肿瘤血管浸润等因素进行多因素方差分析发现，肿瘤的直径和血管浸润对患者的预后有显著性影响，如果按照Milan标准对两组患者进一步分组，我们可以发现肝移植的长期生存率要明显优于肝切除（85.7% vs 65.6%），而且肝移植患者的生活质量明显优于肝切除患者，肝移植的手术费用虽然明显高于肝切除，但随后的治疗费用并不高于肝切除，因此对于那些肝功能受损，切除困难，同时伴有肝硬化的小肝癌（符合Milan标准）患者选择肝移植的效果要优遇肝切除，对于肝功能良好，无硬化的小肝癌患者可选择肝脏切除术，因为此类患者术后发生肝功能衰竭的危险较小；对于肿瘤数目较多或直径较大的肿瘤，肝切除和肝移植的总体生存率均不高，但稍优于TACE组，而肝移植组患者的生活质量较高，主要体现在术后早期，在此类患者中，肝切除患者的的无瘤生存例数为15例（15/40，37.5%），肝移植患者的无瘤生存例数为19例（19/53，35.8%），虽然这一数据比较接近，但在肝移植组中，有超过一半的患者无法接受肝切除手术（28/53，52.8%），这样就可以看出肝移植对于无法切除的肝癌患者仍有较高的治愈率，因此对于中晚期肝癌患者，结合多种辅助治疗方法的肝移植可在一定程度上延长患者的生命并提高生活质量，在患者自愿、经济条件和技术条件允许的前提下，此类肝癌患者可接受肝移植，但供体不优先提供。
    另外，我们比较肝切除和肝移植患者术后复发的情况，肝移植的复发主要在肝外，而肝切除的复发主要在肝内，这就提醒我们术后应采取针对性治疗。

四、项目执行过程中遇到的问题和困难
    肝移植围手术期死亡率稍高。
供体来源日渐短缺，肝癌患者术前等待时间逐渐延长，有可能延误患者的最佳治疗时机。
外地患者随访困难，存在一定的失访率。

五、解决方法
    增加资金和人力投入。
严格筛选病例，以Milan标准作为借鉴可以明显提高肝移植患者的总体生存率。
肝移植围手术期较高的死亡率主要于晚期肝病患者的其他脏器功能受损有关，手术本身的危险因素在于有可能加重肾功能损害，因此对于合并肾功能受损的患者要提高围手术期的治疗。

表1、肝切除(LR)和肝移植(OLT)的生存率比较
 
总例数           1年生存率      3年生存率      5年生存率
作者             LR   OLT      LR    OLT      LR    OLT     LR    OLT   
Ringe(1991)  131  61  67.5  37.7  42.3  15.2  35.8  15.2
Iwatsuki(1991) 76  105  71.1  65.7  47.2  39.2  32.9  35.6
Bismuth(1993) 60  61  -  -  49  49  -  -
Michel(1995)   20  21  89  83  77  72  41  47
Vargas(1995)  35  11  57.8  80.8  -  -  -  -
Tan(1995)  12  15  61  80  33  63  -  -
Otto(1998)  52  50  -  -  46  47  -  -
Liovet(1999)  77  87  85  84  62  69  51  69
Weimann(1999) 32  31  77.5  86.7  41.3  71.7  34.5  62.8
Figueras(2000) 35  85  83  84  57  74  51  60
Decarlis(2001)  154  121  -  -  -  -  46.1  63.6
Shabahang(2002)  44      65      -       -        57      66      -       - 

表2、肝切除(LR)和肝移植(OLT)的复发率比较
 
       例数         复发率
作者     LR  OLT        LR  OLT   
Iwatsuki(1991)   76  105               50  42.9
Michel(1995)        20  21      70  14.3
Vargas(1995)       35  11      40  0
Tan(1995)    12  15      25  20
Otto(1998)    52  50      53.8     36.0
Liovet(1999)       77  87      33.8     2.3
Weimann(1999)   32  31      18.8     0
Figueras(2000)   35  85        65  0
Decarlis(2001)       154  121        47.4  9
Shabahang(2002)           44     65                  36      66 
表3、国外肝移植中心肝癌患者肝移植的选择标准
 
研究者         报告时间   病例数   病例选择标准      实际生存率(%)*   
Mazzaferro等    1996       48     1个病灶,直径≤5cm或     75
(Milan标准)                      ≤3个病灶，直径≤3cm
Llovet等        1998       58     1个病灶，直径≤5cm      74
Bechstein等     1998       52     1个病灶,直径≤5cm或     71
                                ≤3个病灶，直径≤4cm
Hemming等     2001      112      1个病灶,直径≤5cm       57
Yao等          2001      70     1个病灶,直径≤6.5cm或    75.2
(UCSF标准)                     ≤3个病灶，直径≤4.3cm，
                                 肿瘤总直径≤8cm
Marsh等        2003                   I-IIIB               58.8
(Pittsburgh标准) 
*Mazzaferro为4年生存率，其余作者为5年生存率。

图1、肝切除组的Kaplan-Meier曲线
 

图2、肝移植组的Kaplan-Meier曲线
 

图3、TACE组的Kaplan-Meier曲线
 

图4、肝切除小肝癌组的Kaplan-Meier曲线
 

图5、肝移植小肝癌组的Kaplan-Meier曲线
 

图6、肝移植大肝癌组的Kaplan-Meier曲线
 

图7、肝移植大肝癌组的Kaplan-Meier曲线
 

附表：肝癌病例资料随访登记表
 
一、患者一般资料   
姓名           性别 M□/F□  年龄        
病历号           入院时间      年   月   日   
诊断：肝硬化□ 原发性肝癌□ 其他                             
二、术前情况   
总胆红素      μmol/L 白蛋白      g/dL   
PT      秒  PTA      ％ 腹水：有□ 无□   
AFP      U/L    
术前CT诊断结果： CT号             
肿瘤数目：单发□ 2个□ 3个以上□   
肿瘤最大直径：<3cm□>8cm□   
有无合并肝硬化：有□ 无□   
门静脉肿瘤栓塞：左支□ 右支□ 两支□ 主干□ 肝内分支□   
术前治疗方法：   
全身化疗□ TACE□ 手术切除□ 射频□ 其他                    
三、治疗方案   
1、TACE：1~3次□ 3~6次□ >6次□   
2、肝切除术：肝左叶□ 肝右叶□ 肝癌局部切除□ 其他              
3、肝移植：经典式□ 背驼式□   
手术时间      年   月   日   
术中所见：肿瘤数目：单发□ 2个□ 3个以上□   
肿瘤最大直径：<3cm□>8cm□   
门静脉肿瘤栓塞：左支□ 右支□ 两支□ 主干□ 肝内分支□   
肝门淋巴结转移□ 腹腔种植转移□   
与术前一致□                   
术中治疗：全身化疗□ 射频□ 其他                             
病理结果                                   病理号           
肿瘤分化程度：高□ 中□ 中低□ 低□   
术后辅助治疗方法：   
TACE □ 全身化疗□ 其他                                     
四、手术安全性   
围手术期并发症：    
胆漏、胆汁性腹膜炎□ 肝功能衰竭□ 严重感染□ 肾功能衰竭□    
呼吸功能衰竭□ 腹水□ 伤口裂开□ 脑病□ 手术死亡□    
其他                                                         
   
五、治疗有效性   
患者至随访日仍健康无瘤存活□   
患者至随访日带瘤存活□   
患者已死亡□                    死亡时间      年   月   日   
死亡原因：与肿瘤复发有关□ 死于其他原因□   
肿瘤复发时间      年   月   日   
复发部位：肝脏□ 肺□ 骨□ 脑□ 腹腔□ 其他                  
累计存活时间      年   月   
六、生活质量调查   
继续工作□ 在家休养□ 持续住院□ 其他                        
饮食改善情况：恢复正常□ 较术前好转□ 未好转□ 恶化□   
体重变化：增加□ 不变□ 下降□   
社会活动：继续参加□ 停止□   
七、医疗费用调查   
TACE总治疗费用：单次         元(RMB)×    次=         元   
第一次手术费用：肝切除         元  肝移植        元   
第一年其他治疗费用：           元   
第二年其他治疗费用：           元   
第三年其他治疗费用：           元   
第四年其他治疗费用：           元   
第五年其他治疗费用：           元   
   
   
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通信地址                                                     
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