肠促胰素类药物的胰腺安全性---- FDA和EMA的评估

肠促胰素类药物的胰腺安全性---- FDA和EMA的评估

王新军   王转锁     海南医学院附属医院内分泌科

目前已上市的胰高血糖素样肽1（GLP1）激动剂包括艾塞那肽、艾塞那肽缓释剂、利拉鲁肽和利司那肽，已上市的二肽基肽酶4（DPP4）抑制剂包括西格列汀、阿格列汀、维格列汀、利格列汀、沙格列汀。美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）对GLP1激动剂和DPP4抑制剂的胰腺炎和胰腺癌安全性进行了评估。结果发表在2014年2月出版的新英格兰医学杂志上。这些评估包括了2013年的研究数据。尽管自发报告的不良事件比例不同，但这些不良反应尚不能与这类药物之间建立因果关系。海南医学院第一附属医院内分泌科王新军

根据肠促胰素类药物上市申请提供的大量非临床数据，FDA再次评估了250项毒理研究，包括18000只健康动物，其中啮齿类动物15480只，非啮齿类动物2475只。这些毒理研究中的显微组织学检查未发现明显的胰腺毒性效应或胰腺炎的证据。EMA对欧盟已上市的肠促胰素类药物进行了相似的回顾研究，未见用肠促胰素类药物治疗大鼠和小鼠2年（即其寿命）出现胰腺肿瘤，甚至在大大超过临床试验中的药物剂量时仍是如此。这些毒理研究的缺陷是仅使用了健康动物。因此，FDA又要求申办方在糖尿病啮齿类动物模型中进行了为期3个月的胰腺毒性研究。3项研究已经完成并已提交FDA审查，未见治疗相关的胰腺副作用。另外，大约120张组织病理切片提供给3位FDA病理学家进行独立的盲法检查，FDA专家报告和申办方报告一致。FDA自己也在啮齿类动物模型和非疾病对照组进行了艾塞那肽的胰腺毒性研究，包括化学诱导胰腺炎的小鼠、Zucker糖尿病肥胖大鼠、高脂饮食C57BL/6小鼠，结果未见艾塞那肽相关的胰腺损伤。

FDA审查的临床安全数据库包括来自200项试验的数据。参加者大约41000例，其中28000例曾使用肠促胰素类药物，15000例使用达24周以上，8500例使用达52周以上。EMA也对所有在欧盟上市的肠促胰素类药物的临床数据进行了分析。上市前的临床试验报告了胰腺炎的发生有较小的差异，虽然整体的事件数量较小。对25项试验中的14611例服用西格列汀的2型糖尿病患者进行分析未发现增加胰腺炎或胰腺癌风险的明确证据。在肠促胰素类药物治疗2型糖尿病心血管结局的2项临床试验已经完成：分别是SAVOR（评价沙格列汀在糖尿病患者中的心血管终点）试验和EXAMINE（阿格列汀对比标准疗法的心血管终点检测）试验。SAVOR试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的试验，共有16492例患者参加。EXAMINE试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的试验，共有5380例患者参加。SAVOR试验和EXAMINE试验中报告的急性胰腺炎的发生率非常低，药物组和安慰剂组发生率相似（SAVOR试验中分别为22例和16例，EXAMINE试验中分别为12例和8例）。SAVOR试验中报告的胰腺癌发生率分别为药物组5例，安慰剂组12例，EXAMINE试验中两组均未有胰腺癌的发生。

FDA和EMA也独立的分析了一些观察性研究，以探讨肠促胰素类药物和急性胰腺炎的可能相关性，但结果并不一致。在某种程度上可能是由于方法学缺陷，包括效力有限、结果的可信度低、协变量确定不完全、混杂因素控制不够。

FDA和EMA均认为，肠促胰素类药物和胰腺炎及胰腺癌的因果关系就像文献和媒体报告的那样，目前的数据并不一致，目前并不能得出因果关系的最后结论。虽然审查了全部数据，目前仍认为这些药物与胰腺炎的风险相关，直到出现更多的数据。FDA和EMA认为目前的数据已在药品信息和药品说明书中得到充分反映。FDA和EMA将继续监测其安全性问题。目前采取的策略是继续从心血管结局试验和其他正在进行的临床试验收集胰腺炎和胰腺癌的数据，然后进行荟萃分析。