软组织肉瘤诊治策略——中国抗癌协会肉瘤专业委员会发布

软组织肉瘤诊治策略

——中国抗癌协会肉瘤专业委员会软组织肿瘤学组推荐稿

 复旦大学附属肿瘤医院骨软组织外科陈勇

杨蕴  陈勇  宋金纲  徐万鹏  师英强  宋建民  李敏  姚阳  孙平  李长江  李涛  袁涛  靳迎军  赵军  

软组织肉瘤是相对少见的一类恶性肿瘤。在过去的几十年中，人们对软组织肉瘤的认识逐渐深入，对其病理，临床及治疗越来越了解，但在我国软组织肉瘤治疗的水平仍旧参差不齐，大部分非专业医师可能对此类疾病仅一知半解，由此导致治疗延迟或治疗错误的情况屡见不鲜。在国外，如美国的NCCN指南[1]及NICE[2]指南，欧洲的ESMO[3]指南及英国的BSG[4]指南均已推出并得到广泛推崇。由此我们参考中国国情，在2008年天津软组织肿瘤学组成立之初即提出建立中国的软组织肉瘤诊治规范，经2009年中国抗癌协会肉瘤专业委员会第六届全国会议讨论及修改，制定中国版的软组织肉瘤诊治指南。非为强制执行，仅供国内同道参考，不足之处，请专家同道予以雅正。

一 流行病学

软组织肉瘤是指发生在间叶组织如纤维组织、脂肪组织、肌肉组织、滑膜组织、血管及淋巴管等的恶性肿瘤，最常见的依次是恶性纤维组织细胞瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤等[5,6]。

发病率较低，约为1~2/10万，但近年逐渐增多。由于不被公众甚至非专科医师所认识，往往发现时比较晚，或者局部已行多次手术，给规范治疗带来较大困难。中高度恶性患者约半数出现转移，I，II，III，IV期患者5年存活率分别为90%，70%，50%和10%[7]。目前软组织肉瘤手术仍为最重要的治疗手段，结合化疗、放疗等综合治疗措施，总体5年存活率约50%-60%[8,9]。

二 病因

    绝大部分软组织肉瘤确切的病因仍不明确，但已知部分遗传因素与某些疾病发病相关，如家族性神经纤维瘤病患者由于NF1基因突变，发生恶鞘的几率约10%[10]；Rb基因[11]及P53抑癌基因[12]突变者发生肉瘤的几率增加等。此外，接触化学原料[13]、放疗[14]、感染及外伤[15]等均可能与肉瘤的发生有关。

三 软组织肉瘤的临床表现

1、肿块：软组织肉瘤肿块位于体表或皮下者清晰可见，位置深的患者往往就诊时肿物巨大。

2、疼痛：大多数病人首发症状为疼痛。其中，恶性肿瘤在夜间疼痛尤其严重。

3、其他症状：关节活动受限，神经压迫，破溃感染、畸形及皮肤温度升高等[16]。

四  病理分类[17]

类型

良性

交界性

恶性

脂肪组织肿瘤

脂肪瘤

血管脂肪瘤

脂肪母细胞瘤

冬眠瘤

肌脂肪瘤

血管肌脂肪瘤

不典型脂肪瘤/分化良好脂肪肉瘤

脂肪肉瘤

去分化脂肪肉瘤

粘液性脂肪肉瘤

多形性脂肪肉瘤

圆细胞脂肪肉瘤

混合型脂肪肉瘤

所谓纤维组织细胞肿瘤

腱鞘巨细胞瘤

弥散性巨细胞瘤

深部良性纤维组织细胞瘤

多形性纤维组织细胞肿瘤

软组织巨细胞瘤

多形性恶性纤维组织细胞瘤

未分化多形性巨细胞肉瘤

含巨细胞的未分化多形性肉瘤

炎症性恶性纤维组织细胞瘤

伴局部炎症的未分化多形性肉瘤

横纹肌肿瘤

横纹肌瘤

横纹肌肉瘤

平滑肌肿瘤

深部平滑肌瘤

先天性平滑肌瘤

血管平滑肌瘤

平滑肌肉瘤

血管周围肿瘤

血管球瘤

恶性血管球瘤

五  软组织肉瘤分期

2010年AJCC第七版软组织肉瘤分期[18]

原发肿瘤（T）：

Tx：原发肿瘤无法评估

T0：未见明显原发肿瘤

T1：原发肿瘤最大径不超过5cm

  T1a：表浅肿瘤

  T1b：深部肿瘤

T2：原发肿瘤最大径超过5cm

  T2a：表浅肿瘤

  T2b：深部肿瘤

注：表浅肿瘤指肿物位于浅筋膜浅层而未侵入该筋膜，深部肿瘤指肿物位于浅筋膜深层或侵犯浅筋膜两侧。

区域淋巴结（N）：

Nx：区域淋巴结无法评估

No：无区域淋巴结转移

N1：区域淋巴结转移

注：区域淋巴结转移者即为IV期。

远处转移（M）

Mx：无法评估远处转移

Mo：无远处转移

M1：伴远处转移

组织学分级（G）：

Gx：无法评价组织学分级

G1：分化良好

G2：中等分化

G3：分化较差

G4：分化差或未分化

TNM分期

I期：T1a,T1b,T2a,T2b   No   Mo   G1-2  低度恶性

II期：T1a,T1b,T2a      No   Mo   G3-4  G2-3   高度恶性

III期：T2b,            No   Mo   G3-4  G2-3   高度恶性

IV期：任何T      N1   Mo    任何G   高度或低度恶性

      任何T      No   M1    任何G    高度或低度恶性

六  诊断

1、 查体：一般根据肿物的部位、大小、边界、活动度、有无压痛、皮温和伴随症状等七个方面对肿物进行初步定性。

2、 影像学：B-us、CT、MRI、PET-CT、血管造影等。

   3、 活检：软组织肉瘤活检，包括针吸活检和切开活检。针吸活检准确率约85%，肿瘤位置较浅的时候，一般由临床医师实施，位置深的可实施CT或B超引导下针吸。针吸困难或针吸失败，则需要实施手术切开活检。

4、分子遗传学：如滑膜肉瘤的SSX-SYT融合基因，透明细胞肉瘤及原始神经外胚瘤等均存在特异性基因变异。

专家共识：

1、四肢软组织肉瘤首选MRI检查而非CT。

2、高危患者应行胸部CT而非CR检查以除外肺转移。

3、滑膜肉瘤，上皮样肉瘤及透明细胞肉瘤等应检查区域淋巴结情况。

七  治疗

1、手术    

    手术仍是软组织肉瘤治疗的最主要手段。由于外科技术和治疗理念的进步，保肢的指征逐渐放宽，大约只有5%的患者不得不接受截肢。手术原则是将肿瘤及其活检途径连同周围1cm正常组织完整切除并获得阴性切缘[19]。在紧邻血管神经的部位，R1切除也是允许的，但需使用银卡标记以利术后放疗定位[20]。对初次切缘不满意者如可能获得阴性切缘，应尽量再次手术，因为即使加上放疗，肿瘤残留时局部控制难以满意[21]。对肿瘤之大小及位置特殊，难以切除者，可根据肿瘤类型及患者身体状况考虑新辅助治疗（包括放疗和化疗），从而达到降级及保肢[22]。热药灌注在部分不具保肢指征的患者中仍可能缩小肿瘤，部分患者可应用[23,24]。

外科专家共识：

1、承认并接受AJCC分期系统，手术是软组织肉瘤主要的治疗方法。

2、肉瘤诊断以病理为最终诊断，应结合辅助检查。高危软组织肉瘤（高度恶性，位置深在，>5cm，局部复发或切缘阳性，恶性外周神经鞘膜瘤等）术前应通过活检明确诊断。

3、保肢手术为主要手术方式，切缘按照UICC分为R0，R1，R2三种，保证切缘情况下最大限度保留功能。

4、病理条件有限情况下，仍按根治，广泛，边缘，囊内划分，广泛切除是外科手术的目标，除少数病理类型如皮隆突纤维肉瘤等之外，广泛切除以1cm为界（不影响术后功能者可适当增加）。应强调三维立体切缘。

5、少数患者仍需要截肢治疗。

6、对某些难以获得广泛切除的类型及患者，可考虑术前新辅助治疗（放疗，化疗及ILP）。

2、化疗：

化疗在软组织肉瘤中的地位仍存争议，由于一直以来缺乏化疗能改善总生存的I类证据，作为辅助治疗，化疗的重要性未得到广泛肯定。现有证据表明，在横纹肌肉瘤[25]，血管肉瘤[26]，滑膜肉瘤[27]及脂肪肉瘤[28]中均存在化疗有效的方案或者药物，但均缺乏大宗病例报道或前瞻性临床研究。Lancet 1997年发表的EORTC 62931-迄今最大的STS辅助化疗的临床试验-的结果显示化疗在局部控制，无进展生存及总生存方面未见优势[29]。但近来亦见有支持辅助化疗的报道[30]。随着人们对不同亚型肉瘤化疗敏感性的认识，化疗的作用也会越来越得到认识。

化疗专家共识：

    术前化疗应用范围：化疗疗效显著的软组织肉瘤

                      预计术后肢体功能不佳或无法一期切除者。

                      Ⅳ期患者姑息性手术前需术前化疗。

                      一线化疗失败可行二线化疗或肢体隔离灌注化疗。

    辅助化疗：        高危患者

                      G3肿瘤[31]

                      高度恶性R2切除（包括术中肿瘤破溃）

一线化疗方案：

       组合：MAID，AIM

           单药：ADM，IFO，其他特殊类型如PTX（血管肉瘤），AC+IE交 替

二线化疗：
           组合：GT方案：吉西他滨+多西他赛
                 IEP方案：异环磷酰胺+依托泊甙+顺铂等
           单药：HD-IFO，曲贝替定（Trabectedin,ET-743）等

3、放疗：

    放疗可以消灭亚临床和微小残留病灶。在NCI 一项随机对照试验也发现单纯保肢治疗局部复发率高达22%，而辅助放疗后可降低至5%以下。由此NCCN指南推荐对高度恶性，或者低度恶性但肿瘤>5cm，或切缘阳性者进行辅助放疗[32]。初次手术不规范或术后出现复发者亦应进行辅助放疗[7]。新辅助放疗与辅助放疗相比在局部控制与预防远处转移方面几无差异[33]，但新辅助放疗的优点在于A：1、降低肿瘤负荷以利手术切除；2、减少脏器受累以利保留功能；3、与术后放疗相比，组织缺氧致放疗抵抗轻微；4、射野及放射剂量更小（50Gy VS 60-70Gy）；5、利于原位评价放疗疗效。因此，对于肢体软组织肉瘤累及重要神经血管者，可能通过术前放疗能获得保肢。主要缺点则是明显增加伤口并发症的发生（35% Vs 17%），因此放疗治疗也应个体化，多手段，综合考虑伤口，肿瘤分级及切缘等因素。结合局部治疗其他的方式如肢体隔离灌注（可使80%以上的需截肢患者获得保肢机会），组织间照射（更精确的将放疗定位于切缘不满意之处并减少皮肤的照射剂量）等，以达到保肢手术功能保留与局部控制的最佳效果。

放疗专家共识：

1、术前放疗需个性化处理，因为影响因素很多：如术式、术后伤口张力、瘤床的范围、R0切除的几率、组织学分级等。

2、软组织肉瘤术后放疗适应症

    1）高度恶性软组织肉瘤术后放疗是常规治疗，不论肿瘤大小和部位。

    2）低度恶性术后放疗有争议，推荐：T2(>5cm)，或切缘阳性。

3）术后残留者同步放化疗尚在探索中。

3、组织间照射后局部控制率明显增加，与手术加外照射的结果接近。因而，术后组织间照射也是可选方式之一。