同样是乳头状癌，为什么你的就容易发生转移？不同的病理亚型决定不同的预后！

同样是乳头状癌，为什么你的就容易发生转移？不同的病理亚型决定不同的预后！

原创 甲状腺doctor 甲状腺Doctor 2020-06-28 12:05

甲状腺癌除经典的乳头状癌之外，还包括超过10种组织学亚型。某些亚型完全是依据其特殊的镜下形态区分，而其他亚型则是具有独特的临床和预后特点。

1.乳头状微小癌

无临床症状的甲状腺癌有3种：①检查其他甲状腺疾病时偶然发现的偶发癌；②发现淋巴结转移灶后追查出来的甲状腺原发癌；③尸检时才发现的甲状腺隐匿癌。

2004年WHO肿瘤分类中提出的甲状腺乳头状微小癌是指上述的第一种癌，即偶然发现的直径在1cm或以下的乳头状癌。此定义比以往研究中所用的标准更严格，以往研究中仅用大小标准来定义此亚型。WHO定义限于那些术前没有诊断，亦未被怀疑，因良性疾病而手术切除的甲状腺标本中真正是偶然发现的直径在1cm以下的乳头状癌。

乳头状微小癌常见，是乳头状癌中增长最快的一个亚型。在因良性甲状腺疾病而切除的甲状腺组织中，乳头状微小癌可见于5%~17%的病例。一组流行病学研究表明，在1988年，乳头状微小癌约占所有乳头状癌的30%，到2003年上升到40%，成为最常见的乳头状癌亚型。这可能是由于超声及其他影像学技术广泛应用所致，这些技术可以检测出0.2~0.3cm大小的肿瘤。据南北美洲和欧洲的尸体解剖报道，在无甲状腺病史的病例中，乳头状微小癌检出率为6%~9%，而日本和芬兰则为28%~36%。大部分这些隐匿的肿瘤都非常小，通常<0.3cm，其检出率并不随着年龄增加而增加，说明许多是非进展性、无临床表现的疾病。

乳头状微小癌多由乳头状、滤泡结构或两种结构混合构成。边界可为侵袭性，或有薄厚不等的包膜，并可伴有显著纤维化。30%~40%的微小癌病例为多灶性，部分研究中发现，肿瘤多灶性或严重的肿瘤纤维化与肿瘤复发或转移的生物学行为相关。

在一组仅根据肿瘤大小选择的病例中对这类肿瘤的恶性潜能进行过探讨。4432例肿瘤<1cm的病例中，7.2%的病例镜检发现腺外侵犯，28%的病例有淋巴结转移，0.7%的病例发生远处转移，5%的患者肿瘤复发，0.3%的患者死于肿瘤相关疾病。重要的是，尽管肿瘤较小，但患者的许多并发症是在术前得到诊断的，高达80%的病例并非偶然发现。真正偶然发现的乳头状微小癌的远处转移、肿瘤复发以及与肿瘤相关死亡的数据尚不清楚，但相信是非常的低。

2.滤泡亚型

这也是一个常见亚型，占所有乳头状癌的15%~20%。其诊断标准为：①完全没有典型乳头状结构；②全部滤泡结构或以其为主；③具有乳头状癌的典型核特征。可以出现实体、巢状、梁状结构，以及散在的顿挫型乳头，但滤泡结构必须占优势，即>50%。

以往所有具滤泡结构的甲状腺癌都被诊断为滤泡癌。滤泡亚型乳头状癌原于1960年由Lindsay所描述，后经Chen 和Rosai进一步特征化而作为一个独立的亚型。他们认识到，尽管该肿瘤呈滤泡状生长，但胞核却具有乳头状癌的核特征性，并认为其生物学行为更倾向于乳头状癌而不是滤泡癌。滤泡亚型乳头状癌常具有RAS突变，该突变常见于滤泡性肿瘤而罕见于经典的乳头状癌，滤泡亚型乳头状癌出现非整倍体的频率较高，并呈现类似滤泡性肿瘤的染色体获得和丢失类型，同时显示不同于经典的乳头状癌的基因表达谱。Chen近来亦对包裹性滤泡亚型乳头状癌重新加以认识，认为目前诊断为包裹性滤泡亚型乳头状癌的大多数病例，在生物学上应是滤泡性腺瘤或滤泡癌。

3.高细胞亚型

高细胞亚型以高柱状肿瘤细胞占优势(超过50%)为特征，细胞高度至少是其宽度的3倍，这是2004年WHO分类要求的诊断条件，使高细胞亚型的诊断标准更为严格。高细胞亚型占乳头状癌的5%~10%。BRAF突变十分常见，占大约80%的病例。

大部分研究中，高细胞亚型肿瘤见于年龄较大者，肿瘤体积较大，常出现腺外侵犯，出现远处转移较经典的乳头状癌多见。此外，大量报道显示此亚型有较高的复发率，肿瘤相关病死率也较高(22%~25%）。在一组没有腺外侵犯的乳头状癌病例中，高细胞亚型与经典的乳头状癌在平均年龄及瘤体大小方面并无差异，但仍显示较高的淋巴结转移率及远处转移率，并有较高的复发倾向。高细胞亚型乳头状癌易于去分化，常见到高分化成分伴有低分化癌和未分化癌，这也就可能使患者生存期缩短。

4.实体亚型

这一亚型乳头状癌全部或大部分瘤体（>50%）呈实体、梁状或巢状(岛状)生长。最常见的生长方式是实体型。肿瘤细胞具有中等量胞质，核具有明显乳头状癌核的特征性，可能见到散在的砂粒体。成人实体亚型预后稍差，更常伴有远处转移，尤其是转移到肺，可见于约15%的病例。因而病死率稍高。在平均随访10年和19年的两组病例中，病死率分别为10%和12%。儿童患者肿瘤的生物学行为是否与成人相似尚不得而知，在切尔诺贝利核事故后发生的儿童乳头状癌中，大多数形态学表现为实体亚型，但在第一个10年的随访中，病死率非常低（<1%）。同样，乳头状癌伴有少量实体成分是否会影响预后也还不清楚。

5.弥漫硬化亚型

此亚型一般见于儿童及青年人，以甲状腺单叶或双叶被肿瘤组织弥漫性累及为特征。约占乳头状癌的2%，女性占多数。患者确诊时候的平均年龄为18-29岁。此亚型可发生于有射线暴露史的患者。此组肿瘤常有RET/PTC重排，而BRAF突变罕见。

甲状腺外侵犯常见，大约80%的病例出现淋巴结转移，常累及双侧颈部的多个淋巴结，转移灶常为实体、乳头混合结构，有大量砂粒体，偶见鳞状化生灶。文献报道中远处转移率（主要是肺部转移）有显著不同，有研究者回顾性分析了近100例发表的病例，远处转移率大约为15%。

有学者认为此亚型是一种更具侵袭性的肿瘤类型，因为它常表现为甲状腺大部分受累，就诊时局部扩散及远处转移的比例较大。不过，其总体病死率似乎较低，随访10年的生存率约为93%。预后较好可能与患者年龄较轻有关，老年患者鳞状化生转化为高侵袭性鳞癌的病例已见报道。

6.柱状细胞亚型 当初，柱状细胞亚型是作为一种伴腺外侵犯、远处转移、而且能够致死的侵袭性亚型来报道的。然而，最近报道了许多被包裹的伴有或无腺外侵犯的柱状细胞亚型乳头状癌病例，这些患者预后很好。有一组16个病例，其中13例(81%)肿瘤局限于甲状腺内。在平均5.8年的随访中，69%无病生存，12%复发，1例死于与肿瘤无关的疾病，2例(12%)出现肺部转移，这2例初诊时肿瘤较大，呈浸润性生长，累及腺外。这说明，预后不良可能仅局限于那些初诊即为晚期的柱状细胞亚型的不寻常形态可能相似于原发其他部位的转移性腺癌，免疫组化能够加以鉴别。

7.嗜酸细胞亚型

嗜酸细胞亚型乳头状癌罕见。此肿瘤中约50%有BRAF突变。10例嗜酸细胞性乳头状癌中有3例可见GRIM-19基因的体细胞突变及种系突变，该基因与线粒体新陈代谢及细胞死亡通路有关。采用高度敏感的技术可检测到高比率的RET/PTC重排，其意义尚不清楚，因为这些高敏感的技术也可以在许多嗜酸细胞滤泡性腺瘤和腺癌中检测到RET/PTC重排。38%~87%的嗜酸细胞亚型乳头状癌伴有慢性淋巴细胞性甲状腺炎背景，提示与该亚型的发病机制有关。

8.Warthin样亚型

此罕见亚型可能是嗜酸细胞性乳头状癌的一种亚型。因其镜下特点类似诞腺的Warthin瘤而得名。Warthin样亚型乳头状癌显著多见于女性（女：男=10:1)。大部分病例与慢性淋巴细胞性甲状腺炎有关，肿瘤一般境界清楚，呈实体性生长，但有些病例可见到显著的中心囊性变。乳头轴心部的浸润细胞为T淋巴细胞、B淋巴细胞和浆细胞混合物，可见生发中心，炎性浸润常侵入邻近甲状腺实质。初诊时这些肿瘤大部分局限于甲状腺。淋巴结转移可能发生，但远处转移罕见，预后与经典的乳头状癌无差别。

9.透明细胞亚型

乳头状癌的此种罕见亚型主要由胞质透明、核具乳头状癌特征的细胞构成，此型透明细胞必须占所有肿瘤细胞的50%以上。细胞免疫组化甲状腺球蛋白和TTF-1阳性，但甲状腺球蛋白染色常为灶性弱阳性。透明细胞亚型肿瘤因瘤细胞胞质透明而类似于转移癌，尤其是来自肾的转移癌，此亚型肿瘤还要注意与透明细胞型髓样癌和甲状旁腺肿瘤鉴别，其鉴别依靠于查见乳头状癌核特征性和后者特异性免疫组化表达。

10.筛状-桑甚状亚型

乳头状癌的这种独特亚型首次见于伴家族性腺瘤性 息肉病（FAP)的患者。免疫组化CK和TTF-1强阳性，甲状腺球蛋白表达为灶性弱阳性。10%~20%的患者发生淋巴结转移，患者生存率与一般的乳头状癌无差别。此亚型罕见，占所有乳头状癌的0.5%以下。由于许多伴有筛状-桑甚状亚型的患者有FAP，且甲状腺癌可在临床检测到结肠异常之前出现，因此查到此亚型要警惕家族性疾病的可能，及时做结肠检查，并尽可能地做APC种系突变的遗传学检测。