孕激素在妊娠相关疾病领域的应用

众所周知，孕激素在妊娠早期具有维持蜕膜化子宫内膜、松弛子宫平滑肌、改善子宫血液供应以及免疫调节等重要作用，在临床上广泛应用于防治流产和辅助生育技术相关的孕激素补充，取得了良好的效果。生殖医学杂志于今年一月刊出了AdolfE.Schindler教授的《使用孕激素预防或治疗妊娠疾病的扩展指南提案》，该文为北京协和医院田秦杰教授主译。对此，中国妇产科在线就“孕激素在妊娠相关疾病领域应用”相关问题采访到田秦杰教授，田教授对提案的推荐内容以及孕激素在妊娠疾病领域的预防和治疗、安全性与疗效等方面做了详细的讲解。

1、《使用孕激素预防或治疗妊娠疾病的扩展指南提案》中孕激素应用的变化

田秦杰教授：AdolfE.Schindler教授是德国非常知名的妇产科教授，现任欧洲孕激素协会主席，在孕激素方面做了很多相关研究。《使用孕激素预防或治疗妊娠疾病的扩展指南提案》在关于孕激素在妊娠相关疾病领域的应用发生了一些变化，主要在以下三个方面：

1）应用于孕妇的孕激素类药物，强调了孕激素的其他效应。所有的孕激素类药物都具有孕激素的活性，差别在于孕激素类药物是否存在其他效应，如是否具备雄激素活性、抗雄激素活性、糖皮质激素活性。孕期不适合选用具有其他活性的孕激素，如胎儿为男性，不能使用具有雌激素活性的孕激素，胎儿为女性，则不能使用具有雄激素活性的孕激素。

2）在保胎和治疗方面，天然孕激素的用量有增大的趋势。如地屈孕酮，预防与治疗先兆流产时一般用量为20mg/日，提案建议40mg/日。

3）孕激素用药时间的延长。国内孕激素应用指南中强调，胎盘功能建立之后可以考虑停用孕激素，一般应用至10-12周。一些新的研究发现，先兆流产患者，早产风险增加，胎膜早破、产前出血、胎儿发育迟缓、低体重儿、先兆子痫等风险均有所增加，对这些患者应用天然孕激素或地屈孕酮，可以减少相关风险的发生。提案中推荐，对于有过先兆流产或复发性流产病史的患者，为了减少早产的风险及先兆子痫的风险，整个孕期都可以应用天然孕激素或地屈孕酮，甚至应用至妊娠37周。

2、地屈孕酮在妊娠相关疾病领域的应用

田秦杰教授：地屈孕酮的预防和治疗优势在新的研究中强调四个方面：

1）先兆流产：先兆流产是指妊娠28周前，出现少量阴道流血和（或）下腹疼痛，宫口未开，胎膜未破，妊娠物尚未排出，子宫大小与停经周数相符者。约25%妊娠会出现先兆流产，其中约半数会进展为流产。多个研究系统性评估了孕激素对先兆流产的作用，结果显示，口服地屈孕酮治疗可显著减少流产。

2）复发性流产：如用于预防，可从排卵后开始应用地屈孕酮，也可以在肌肉注射HCG时即开始应用，建议每日应用20mg；如患者有复发性流产病史，又出现先兆流产症状，则强调治疗，应用微粒化黄体酮或地屈孕酮均可。

3）早产：相关研究表明，孕激素可以预防早产，如患者有早产史或出现宫颈缩短，可以应用地屈孕酮，达到预防早产的作用；同时，地屈孕酮可有效治疗在胎膜未破时发生先兆早产的患者。为了减少早产风险，一般建议应用到37周。

4）先兆子痫：尽管这方面的研究不是很多，但确有研究显示，孕激素可以降低血压（包括收缩压和舒张压）。最近一项研究发现，有妊娠期高血压风险的患者使用孕激素后可以减少妊娠高血压的发生率，对照组和实验组相比，使用微粒化黄体酮或地屈孕酮的先兆子痫发生率为8.4%，对照组为14.2%。研究结果使人振奋，天然孕激素及地屈孕酮相对安全，价格不贵，但仍然需要大规模的研究证实其治疗先兆子痫的效果。

最近还有两项大型研究，一项是微粒化黄体酮的研究，孕6周开始应用800mg/日微粒化黄体酮，结果显示治疗组和安慰剂组生存率无显著差异，黄体酮组为65.8%，安慰剂组为63.9%；另外一项是关于地屈孕酮的研究，自妊娠4-6周内开始应用地屈孕酮，10mg/次，2次/日，持续应用至孕20周，研究发现地屈孕酮组流产率明显下降，为6.9%，安慰剂组为16.8%，健康对照组3.5%。通过这两项研究对比，地屈孕酮组可靠性更大。

3、地屈孕酮预防复发性流产的机制，诱导产生PIBF是关键

田秦杰教授：受精卵进入母体内之后，作为半抗原，会引起母体的免疫反应，胚胎不被排斥，属于免疫耐受的过程。而在免疫耐受过程中，孕激素的主要作用是能够诱导产生PIBF，产生母体耐受的免疫因子，包括TH2因子。PIBF还可诱导Th1/Th2平衡向Th2型细胞因子倾斜。Th1型细胞因子主要参与免疫杀伤作用，Th2型细胞因子主要参与免疫保护作用。有证据表明，正常妊娠妇女体内Th2型细胞因子占优势，流产和早产患者PIBF水平明显低于正常妊娠女性。如果孕激素不足以刺激淋巴细胞产生PIBF，Th1型细胞因子表达增加可导致妊娠失败。因此，如孕激素诱导足够的话，可以产生免疫耐受的过程，胚胎才能够保留下来。如果已经出现腹痛、阴道出血等先兆流产的表现，一般认为同母体免疫有关，应用地屈孕酮可缓解相关症状。同时，地屈孕酮对子宫收缩也有抑制作用，减少了流产风险，这就是地屈孕酮用于复发性流产的主要机制。对于怀疑免疫因素导致的先兆流产，应用孕激素是最简单有效的治疗方法。

4、地屈孕酮治疗复发性流产效果及安全性

田秦杰教授：复发性流产的原因很多，包括解剖因素（有无生殖器官畸形）、染色体因素、内分泌因素、免疫因素、感染因素等。预防复发性流产，应把可以明确改善的因素放在主要位置进行治疗。与免疫有关的复发性流产和免疫治疗的安全性还存在争议。但对于内分泌因素所致的复发性流产，尤其对于黄体功能不足导致的流产，应用地屈孕酮保胎治疗效果较好。关于地屈孕酮的安全性，有研究显示，已经有3800万孕妇使用过地屈孕酮，无对胎儿不良影响报告出现。因此，地屈孕酮是相对安全与保险的治疗方法。