光动力治疗阴道上皮内病变 22 例临床分析

22例VaIN患者经光动力治疗后，随访6～12个月，90.9%患者治愈，38.1%患者HPV转阴，随访期间无病例复发，患者均可耐受光照，无远期副反应发生，提示光动力治疗VaIN疗效确切，安全性及可重复性高，可作为VaIN安全有效的治疗方案。
01.
前言

阴道上皮内瘤变(vaginalintraepithelialneoplasia，VaIN)是一类发生于阴道上皮内层的癌前病变，因病变隐匿且临床症状不明显易被临床医师及患者忽视。近年来，由于细胞学检查、人乳头瘤样病毒(humanpapillomavirus，HPV)检测和阴道镜检查的广泛应用，VaIN的检出率逐年增加。

关于VaIN目前尚无统一的临床指南，治疗方式各异。光动力疗法(photodynamictherapy，PDT)是一种新型非侵袭性的治疗方式，多用于治疗皮肤肿瘤和部分非肿瘤性疾病，对肿瘤具有巨大的治疗潜力。文献报道，PDT治疗宫颈鳞状上皮内病变(squamousintraepitheliallesions，SIL)疗效显著，但关于PDT治疗VaIN却未见报道。

本文通过回顾分析经PDT治疗的22例VaIN患者的临床资料，探讨PDT治疗VaIN的有效性和安全性。

02.
资料与方法

  2.1一般资料

选取2017年1月至2018年1月在郑州大学第一附属医院宫颈疾病中心接受光动力治疗的22例VaIN患者。患者年龄(46.9±13.5)岁，经组织学确诊为VaIN。患者接受PDT治疗前均充分了解病情并签署治疗同意书。根据2003年WHOVaIN分级系统将VaIN分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。

  2.2治疗方法

光敏剂5-氨基酮戊酸(5-ALA)118mg/支，购自上海复旦张江生物医药公司，PDT治疗仪购自武汉亚光医疗器械公司。设备参数:输出波长635nm红光，功率0~300mW，输出功率连续、可调。药物溶液配制:根据病灶大小决定用药量，现配现用，每118mg5-ALA备0.5ml专用凝胶，制成20%5-ALA溶液。患者接受PDT治疗，20%5-ALA敷于病灶并用塑料封包3h，635nm红光照射病变部位30min，VaIN合并SIL患者分别照射宫颈和阴道壁；照射能量为80～120J/cm2。每7~14日治疗1次，治疗前均进行阴道镜评估，为防止治疗后阴道上皮缺损导致下次治疗前阴道镜检查不充分，可使用雌激素外用制剂局部涂抹促进创面愈合，治疗期间禁止性生活。

  2.3随访

治疗结束后1个月复查阴道镜，如发现病变残留重复PDT治疗（总次数不超过6次），2年内每3个月复查1次。复查内容：TCT、HPV和（或）阴道镜检查。

  2.4资料收集

(1)患者一般状况：绝经状态、病变范围、HPV相关疾病史和治疗史、治疗前辅助检查，包括薄层液基细胞学(TCT)、HPV、阴道镜检查和组织病理学结果；

(2)治疗情况：治疗次数、不良反应；

(3)预后：疾病治愈、持续存在、复发和进展情况。

  2.5疗效判断

治愈：治疗结束3个月复查TCT正常，阴道镜检查及活检组织学均未发现病变，伴或不伴HPV阳性；

持续存在：TCT结果为非典型鳞状上皮细胞(atypicalsquamouscellofundeterminedsignificance，ASCUS)及以上病变，阴道镜下见病灶、活组织病理提示阴道上皮湿疣样改变或瘤样病变；

复发：治疗结束3～6个月内复查未见病变，6个月后复查阴道镜及活检再次发现病变；

进展：治疗结束后患者病变级别较首次治疗前升高。

  2.6统计学处理

采用SPSS17.0软件，组间比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

03.
结果

  3.1临床特点

22例患者中，6例(27.3%)因分泌物增多、接触性出血和(或)外阴瘙痒等就诊，16例(72.7%)无明显症状。11例因宫颈癌切除子宫，6例合并SIL，1例既往因SIL行宫颈锥切术，1例因外阴上皮内瘤变(vulvalintraepithelialneoplasia，VIN)行手术治疗。患者均行HPV检测，21例(95.5%)阳性，其中4例(19.0%)16/18型阳性，13例(57.1%)非16/18高危型阳性，4例16/18型及非16/18高型均阳性。阴道镜下4例呈局限性单发病灶，18例呈散在性多发病灶。

  3.2临床疗效

22例患者中位随访时间11个月(6～12个月)，治疗次数(4.6±0.8)次，治愈20例(90.9%)，HPV转阴8例(8/21)。VaINⅠ和VaINⅡ～Ⅲ组的治疗次数分别为(4.4±0.8)次和(4.5±0.5)次；VaINⅠ组治愈10例，进展1例；VaINⅡ～Ⅲ组治愈10例，持续存在1例。低级别组与高级别组的治疗次数、治愈率比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。1例VaINⅢ病变持续存在患者治疗4次后，1个月后复查阴道镜可见病灶，继续PDT治疗2次后定期检查，现治愈。随访期间无病例复发。

  3.3不良反应

治疗过程中22例患者均可耐受光照，偶有灼热感，5～10min后可缓解。4例治疗后出现分泌物增多，1例伴下腹坠胀，3～5天症状自行消失，未做特殊处理。随访期间患者均无出血、感染、瘢痕形成以及阴道和（或）宫颈狭窄等。

04.
讨论

VaIN是女性下生殖道上皮内病变中一种未侵及间质的鳞状细胞异型性病变。VaIN与SIL发病机制相似，但发病率明显低于SIL，可能与阴道缺少极易受损的鳞柱交界区有关。VaIN发病年龄约为50岁，其发病的高危因素有HPV感染、既往SIL或宫颈癌病史、既往生殖器尖锐湿疣病史及患有免疫缺陷疾病或服用免疫抑制剂等。本文中HPV阳性者21例(95.5%)，提示HPV与VaIN关系密切；其中，13例(61.9%)感染非16/18高危型，4例(19.05%)16/18型，4例(19.05%)同时感染16/18及其他12种非16/18高危型，与文献报道的VaIN以HPV16型最常见不同。本文既往患SIL/VIN或宫颈癌者13例(59.1%)，目前合并SIL者6例(27.2%)，大多数患者是在宫颈癌术后定期复查细胞学和(或)HPV结果异常时进一步行阴道镜检查发现病变，HPV感染宫颈和阴道上皮细胞时SIL和VaIN可同时发病，部分患者在检查宫颈时意外发现VaIN，也有患者仅诊断出SIL而VaIN被漏诊。以上证实既往因宫颈癌切除子宫或合并宫颈病变的患者更易发生VaIN。

目前关于VaIN尚无统一的临床指南，治疗方式多种多样。VaINⅠ患者多建议随访观察，VaINⅡ～Ⅲ可考虑接受治疗。常用的治疗手段有药物治疗、CO2激光治疗、放射治疗及手术切除等。治疗VaIN的药物主要有咪喹莫特、氟尿嘧啶软膏和三氯醋酸等，主要作用是局部用药后病变部位与药物发生化学反应，致使病变上皮剥脱，患者不良反应较少，但治疗效果及患者依从性较差，且复发率高。研究发现，接受阴道切除手术的VaIN患者治愈率最高且复发率最低，但手术创伤大，不易操作，对术者技术水平要求高，对患者生活质量有一定影响。激光或冷冻治疗操作简便，患者痛苦较小，但因阴道前壁与膀胱和尿道相邻，后壁与直肠贴近，激光或冷冻无法准确控制治疗深度，易损伤周围脏器。放射治疗有致阴道缩窄和卵巢早衰的风险，对年轻患者不适用。

PDT原理是光敏剂接触病变部位后选择性聚集于靶细胞，经特定波长的光照射一定时间，通过光化学作用细胞内产生氧自由基等活性因子致靶细胞死亡，从而清除病变组织。PDT可重复性高，对正常组织几乎无损伤，既往多见于皮肤科相关疾病的治疗。近年来，国内外相继出现PDT治疗SIL且疗效显著的报道，并发现PDT对HPV也有清除作用。Zhang等研究指出，SIL患者经PDT治疗后，病灶完全清除率为82.0%，HPV清除率为77.5%。VaIN与SIL的病因相似，关于PDT治疗VaIN并不多见。本研究中所有VaIN患者均经PDT治疗，治愈率90.9%，HPV清除率38.1%。进一步研究比较发现，阴道低级别病变组与高级别病变组间的治愈率和治疗次数无差异(P＞0.05)。关于不良反应，所有患者治疗后宫颈及阴道未见瘢痕，阴道未缩窄，仅4例出现分泌物增多，1例伴下腹坠胀，数天后均自行缓解，未做特殊处理，未见其他严重并发症。本研究证实，PDT治疗VaIN安全有效，操作简单，且因光照范围较大，治疗时可同时照射病灶周围可能仅感染HPV但尚无病变部位，以达到清除HPV，降低复发率的目的。治疗期间患者几乎无痛苦，无需住院，随治随走，依从性较好。

关于VaIN治愈后的复发问题，研究指出治疗方式影响VaIN的复发率。Hodeib等报道，手术切除、激光治疗、药物治疗和观察组的复发率分别为38%、43%、75%和50%，总复发率为48%。各研究报道间的复发率存在差异，一方面是因样本量少，另一方面是各研究者对复发的定义不同。本文随访时间较短，截至随访日期，未发现复发病例。

本文探讨PDT治疗VaIN的有效性和安全性，对于单灶分布的VaINⅠ治疗效果尚存争议，因病变本身有自然逆转的可能，而且活检时可能已将病变部分去除；对于多灶分布的VaIN，在较短随访期内PDT确实具有创伤小、治愈率高、安全性及可重复性高、不良反应少和复发率低的优点，这为年轻患者提供了一种新的选择。但因本研究样本量少，缺乏对照组，随访时间较短，且未做预后影响因素的分析，故相关结论有待进一步深入研究。