2011NCCN肾癌指南解读

一、肾癌的诊断流程、分期以及预后因素
    按照指南推荐的标准诊治流程，对于肾脏可疑肿块进行病史收集、体格检查、实验室检查、腹盆腔CT/MRI、胸部CT检查，以建立初步的临床分期诊断。对于有临床指征的患者考虑进行脑部MRI或骨ECT显像检查以进一步明确诊断。对于取得组织学类型后可以决定下一步手术或其他治疗策略的患者，可以考虑进行细针穿刺活检。淄博市第四人民医院肿瘤科张强
    实验室检查应包括血常规、生化(包括血清钙、肝功能、血肌酐、LDH)、尿常规等。尤其血红蛋白、血清钙、LDH等，是预后判断的重要指标。NCCN指南对于肾细胞癌患者不良预后因素进行了定义，包括以下六项指标：LDH高于正常值上限的1.5倍、血红蛋白低于正常值下限、校正血清钙水平高于10 mg/dL、确诊至开始系统治疗的时间间隔小于1年、KPS评分≤70、转移器官数目≥2个；同时具有上述3个或3个以上因素的患者为高危患者，预后不佳。
    本次新版指南的一大更新在于，对于疾病分期采用了2010年AJCC肾癌的最新分期，在此不做赘述。

二、肾癌的手术治疗
    手术治疗仍是肾癌治疗的主要手段。新版指南的手术治疗推荐较老版进一步细化，对于Ⅰ~Ⅲ期的各期手术选择均提供了推荐。
手术治疗推荐进一步细化
    对于临床诊断为ⅠA期患者，指南推荐进行保留肾单位手术(Nephron-sparing surgery，NSS)；有条件的单位可以在机器人辅助或腹腔镜下进行NSS(指南同时提出还没有开放式手术或腔镜下手术的直接对比数据)。
    对于肿瘤位于肾中部等无法进行NSS的患者应考虑根治性肾切除术(Redical nephrectomy，RN)。部分局限性肾肿瘤患者可以考虑接受密切的观察而暂缓手术；研究显示，对于肾脏小肿瘤选择密切随访，待肿瘤进展时再进行手术是一种合理的治疗策略；另外，对于预期生存较短或伴有多种合并症导致手术风险较大的局限性肾肿瘤患者，应首选密切观察。指南对于ⅠA期患者还推荐了热消融治疗，主要是考虑其侵袭性更小，同时远处无复发生存与传统手术相似。
    无论是NSS或是RN，均为ⅠB期患者的标准治疗推荐。而对于Ⅱ、Ⅲ期患者则一致推荐RN。对于伴有下腔静脉或心房内癌栓的患者，其根治性肾切除术由于涉及癌栓切除而需要心外科医师或心肺支持，故建议在有条件、有经验的单位进行。
    部分Ⅳ期患者仍然可以从手术当中获益。比如初诊时发现可切除的原发肾肿瘤合并孤立转移灶的患者、根治性肾切除后出现孤立复发或转移灶的患者都是原发灶和转移灶进行手术切除的适应人群。原发灶切除和转移灶切除可以同时进行或择期分开进行。对于原发灶可切除同时伴有多发转移灶的患者，指南仍然推荐在全身系统治疗前进行细胞减容性肾切除术。细胞减容性手术的患者选择非常重要，指南提出，仅有肺转移、预后良好、PS评分好的患者最有可能从中获益。而对于伴有原发病灶所致的血尿或其它症状的转移性患者，如果有手术可能，也推荐进行姑息性的肾切除术。
总的手术原则增新
    新版指南在总的手术原则部分增加了较多新的内容。其中更新了NSS的适应证，包括：单侧肾脏小肿瘤，或者需要保留肾功能的患者如孤立肾、伴有肾功能不全、双侧肾脏肿瘤、或家族遗传性肾细胞癌(Renal cell carcinoma，RCC)如VHL综合症，同时指出NSS也必须由有经验的外科医师来完成。
    新版指南对于热消融治疗提出了警示，指出其局部复发风险要高于手术，因此应谨慎选择治疗对象。指南对于细胞减容性肾切除术增加了新的适应证，包括PS评分<2分、无脑转移。老版指南仅提出区域淋巴结清扫术是可以选择的，但新版中增加了解释，提出在术前影像学检查怀疑淋巴结转移或术中发现淋巴结转移时推荐进行淋巴结清扫术。对于肾上腺是否切除，新版指南仍维持原版的观点，认为肾上腺未受侵或者判断为非高危的肾上腺转移时，不需要进行肾上腺切除。

三、肾癌的术后辅助治疗
    多项随机研究显示，细胞因子(IL-2、IFN-α)术后辅助治疗并未带来无复发生存(RFS)和总生存(OS)的延长。最近的研究正在探索靶向药物对于肾癌术后辅助治疗的价值。但是迄今为止，对于肾切除术后患者包括原发灶及孤立转移灶完全切除后达到无瘤状态的患者，辅助治疗的地位仍未确定，而观察仍是这些患者的标准术后选择。

四、转移性或不可切除的透明细胞为主型肾细胞癌的一线治疗
    IL-2以及IFN-α治疗转移性透明细胞为主型肾细胞癌(Clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)所报道的客观缓解率(ORR)在5%~27%之间。这些细胞因子治疗的临床获益有限，同时具有较高的毒性。但其中的高剂量IL-2治疗在小部分RCC患者中获得了长期维持的完全缓解(CR)或部分缓解(PR)，而IFN-α获得的持续CR非常少。因此NCCN专家组仍推荐高剂量IL-2作为转移性ccRCC的一线治疗选择，但新版的指南增加了对于高剂量IL-2治疗的选择性患者的解释，即PS评分好、具有正常器官功能的患者。
    舒尼替尼对照IFN-α一线治疗转移性肾细胞癌(mRCC)的大型(750例患者)多中心临床试验(Motzer等)证实，舒尼替尼较IFN-α有更长的无疾病进展时间(PFS)，两组分别为11个月和5个月。ORR分别为31%(舒尼替尼组)和6%(IFN-α组)。舒尼替尼组的OS也优于IFN-α组，分别为26.4个月和21.8个月。
    AVOREN和CALGB90206研究奠定了贝伐珠单抗+IFN-α一线治疗mRCC的地位。两个研究分别入组649例和732例mRCC患者，结果贝伐珠单抗+IFN-α对比单药IFN-α的PFS分别为10.2个月vs. 5.4个月和8.5个月vs. 5.2个月，ORR分别为30.6% vs. 12.4%和25.5% vs. 13.1%，提示贝伐珠单抗联合IFN-α具有更好的疗效，尽管OS方面均未获得统计学差异(23.3个月vs. 21.3个月和18.3个月vs. 17.4个月)。
    帕唑帕尼对比安慰剂治疗mRCC的国际多中心临床研究中(Sternberg等)，一线治疗患者为233例，获得的PFS分别为11.1个月和2.8个月，ORR分别为30%和3%，两者均有显著性差异。
    因此，以上三种血管内皮生长因子受体(VEGFR)的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)均被NCCN专家组作为mRCC患者一线治疗的1类治疗推荐。
    ARCC研究将626例既往未治疗的高危mRCC患者随机分为三个治疗组：IFN-α组、替西罗莫司组、替西罗莫司+IFN-α组。结果替西罗莫司组的OS为10.9个月，明显高于IFN-α组的7.3个月，两者的PFS分别为5.5个月和3.1个月。而联合治疗组并未提高OS和PFS，相反却增加了毒性。因此专家组将mTOR抑制剂替西罗莫司作为mRCC高危患者一线治疗的1类推荐。
    索拉非尼与IFN-α直接对比一线治疗mRCC仅有Ⅱ期试验结果，两组的PFS分别为5.7个月和5.6个月，副反应也类似，但生活质量上索拉非尼组要好于IFN组；而且绝大多数IFN治疗后进展的患者交叉接受了索拉非尼治疗，可能导致了IFN-α组的PFS延长，从而提示索拉非尼在一线治疗mRCC中的潜在临床益处。因此NCCN专家组也将索拉非尼作为一线治疗推荐，但推荐级别仅为2A类。
    综上所述，目前NCCN指南推荐的转移性或不可切除ccRCC的一线治疗包括：舒尼替尼、或帕唑帕尼、或贝伐珠单抗+IFN(以上均为1类推荐)；以及高剂量IL-2和索拉非尼(以上均针对选择性患者)，均为2A类推荐；替西罗莫司(对于高危患者为1类推荐；对于其它患者为2B类推荐)；最佳支持治疗(BSC)；此外NCCN鼓励患者积极参与临床试验。

五、转移性或不可切除的透明细胞为主型肾细胞癌的后续治疗 
    TARGET研究将索拉非尼或者安慰剂作为一线治疗(绝大多数是细胞因子治疗)失败后的后续治疗选择。结果两组的PFS分别为5.9(索拉非尼)和2.8个月(安慰剂)。上文提到Sternberg等进行的帕唑帕尼对比安慰剂的Ⅲ期研究中还包括了202例细胞因子失败的mRCC患者；这部分二线治疗患者中，帕唑帕尼组与安慰剂组的PFS分别为7.4和4.2个月。另外Motzer等针对舒尼替尼二线治疗细胞因子失败后的mRCC患者也都获得了PFS的获益。从而指南将上述TKI类药物均作为细胞因子失败后的后续治疗1类推荐。
    那么一线TKI失败后如何进行进行二线选择？指南也给出了循证医学的证据。RECORD-1研究确立了mTOR抑制剂依维莫司作为TKI一线治疗mRCC失败后的后续治疗地位。该项Ⅲ期研究对比了依维莫司与安慰剂治疗舒尼替尼或索拉非尼失败的410例mRCC患者的疗效。两组的PFS分别为4.9(依维莫司)和1.9个月(安慰剂)，疗效差异显著，因此依维莫司成为一线TKI失败后的后续治疗1类推荐。
    一种TKI失败后更换另一种TKI进行治疗仍能使患者获益，比如索拉非尼和舒尼替尼序贯治疗mRCC，并未出现完全的交叉耐药现象，但相关研究大多数为回顾性研究，循证级别不如Ⅲ期试验，因此NCCN将索拉非尼和舒尼替尼作为其他TKI失败的后续治疗2A类推荐，而帕唑帕尼治疗其他TKI失败后患者的数据还没有，因此仅作为3类推荐。
    其他药物包括替西罗莫司、贝伐珠单抗、IFN或IL-2也都可以作为后续治疗的选择，但证据级别更低。
    综上所述，目前NCCN指南对于转移性或不可切除ccRCC的后续治疗推荐包括：依维莫司(TKI失败后的1类推荐)；索拉非尼或舒尼替尼(细胞因子失败后的1类推荐；TKI失败后的2A类推荐)、帕唑帕尼(细胞因子失败后的1类推荐；TKI失败后的3类推荐)、替西罗莫司或贝伐珠单抗(细胞因子失败后的2A类推荐；TKI失败后的2B类推荐)；以及IFN或IL-2(均为2B类推荐)；最佳支持治疗；同样鼓励患者积极参加临床试验。

六、转移性或不可切除的非透明细胞为主型肾细胞癌的治疗
    上文提到的ARCC研究中，亚组分析显示替西罗莫司不仅对于透明细胞癌疗效显著，对于非透明细胞癌也同样有效，尤其是高危的非透明细胞癌患者。因此替西罗莫司被NCCN指南作为高危非透明细胞癌患者的1类治疗推荐，非高危患者的2A类治疗推荐。
    此外基于现有的数据，非透明细胞癌患者还能够从舒尼替尼或索拉非尼治疗中获益，因此这两种药物均为非透明细胞为主型肾细胞癌的2A类治疗推荐，而帕唑帕尼在非透明细胞癌患者的研究还没有相关数据，仅成为指南的3类推荐。
    另一个被作为3类推荐的选择是表皮生长因子受体(EGFR)的TKI类药物厄洛替尼，Gordon等研究显示厄洛替尼治疗乳头状肾细胞癌获得了11%的ORR和64%的疾病控制率(DCR)，并且OS达到27个月。厄洛替尼作为3类推荐是新版指南的又一个更新。
    吉西他滨联合多柔比星化疗治疗伴有肉瘤样分化的肾细胞癌获得了一定的疗效，也被NCCN指南作为了3类治疗推荐。