与肠病有一定联系的原发性胆汁性肝硬化/胆管炎

       原发性胆汁性肝硬化于2015年正式更名为原发性胆汁性胆管炎（PBC）。 这 是一种免疫介导的慢性肝内胆汁淤积性疾病，主要特征为肝内中、小胆管损伤，逐渐发展为肝纤维化、肝硬化。具体发病机制尚不清楚。抗线粒体抗体(AMA)是诊断本病的特异性自身抗体，约95%的患者抗线粒体抗体（AMA）阳性，只有少部分为阴性。对于AMA阴性的PBC患者，首先需排除假阴性可能，建议联合间接免疫荧光法及免疫学同时检测，诊断最主要的依据是肝组织病理发现有典型的旺炽性胆管炎改变。2017年欧洲肝病研究协会(EASL)指南和2018年美国肝病研究协会(AASLD)指南均推荐将抗gp210或抗sp100阳性作为AMA阴性PBC患者的诊断标准之一。满足下列3项标准中的2项即可确诊PBC:(1)存在胆汁淤积的生物化学指标，主要是碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶升高(GGT)；(2)血清AMA/AMA-M2阳性;(3)肝组织学有特征性的胆管损伤。

       本病呈全球性分布，常见于中老年女性，男女比例为1:9，既往报道主要来自欧洲和北美，但近年亚太地区PBC的发病率和患病率均呈上升趋势。常见的症状主要为乏力和瘙痒，晚期可出现肝硬化相关表现，也可因胆汁淤积而发生高脂血症、脂溶性维生素缺乏和骨质疏松等。此外，约55%的PBC患者可合并其他自身免疫性疾病，其中以干燥综合征最为常见，其次是雷诺综合征、桥本甲状腺炎、类风湿关节炎和银屑病等。约2%～7.5%的PBC患者合并炎症性肠病。一项纳入近5万例炎症性肠病患者的研究表明，溃疡性结肠炎患者中PBC的患病率较普通人群升高2倍以上。乳糜泻患者中PBC的患病率比普通人群高20倍。同时，短时间无麸质饮食后PBC患者的组织学和生化学指标均有显著改善。

       熊去氧胆酸(UDCA) 是美国肝病研究学会(AASLD)和欧洲肝病学会(EASL)推荐用于PBC 的唯一药物，推荐剂量为每日13～15mg/kg，需长期维持治疗。UDCA 是天然存在的亲水胆汁酸，主要作用机制是:促进胆汁分泌，抑制胆汁酸吸收；(2)保护肝细胞和胆管细胞；(3)抗炎、抗氧化、抗凋亡和免疫调节作用。口服UDCA可以改善PBC患者临床生化指标、延缓组织学进展、提高生存率。简便常用的Barcelona 标准认为：UDCA治疗12月后ALP降低>40%或降至正常提示应答良好。但30%～40%的患者对UDCA生化应答不佳。

       2016年5月27日美国FDA批准PBC治疗新药奥贝胆酸（OCA）用于对UDCA治疗生化应答不佳者或不耐受UDCA者。OCA又名6-乙基鹅去氧胆酸，是人初级胆汁酸中鹅去氧胆酸的一种新型衍生物，OCA通过激活法尼醇X受体，调节胆汁酸的合成、吸收、转运和分泌而发挥作用。2017年EASL指南和2018年AASLD指南均推荐对UDCA治疗1年后应答不佳的患者加用OCA治疗。起始剂量为5mg，根据患者耐受情况，在3个月或6个月时可增加至10 mg。OCA的主要不良反应是剂量相关性瘙痒，4%～10%的患者因瘙痒而停止用药。2017年9月美国FDA发布了关于OCA在中重度肝损伤患者中的给药警告，不推荐在失代偿期肝硬化PBC患者中使用OCA。

       贝特类药物属于过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂,临床上常用于治疗高脂血症。多项临床研究证实贝特类药物可以改善UDCA生化应答欠佳患者的生化指标以及缓解PBC患者的瘙痒症状。2018年AASLD指南推荐贝特类药物可作为UDCA应答不佳患者的替代治疗。但是，需要警惕药物相关的不良反应。治疗期间需要密切监测患者的肝肾功能，尤其是高龄、合并高血压、糖尿病等慢性病患者。对于有基础肾脏疾病的患者需谨慎使用。除了肝肾毒性外，贝特类药物还可能出现肌痛、横纹肌溶解、胃肠道不适、过敏等不良反应。

参考文献：

1.陈莎，…贾继东.原发性胆汁性胆管炎的诊疗进展.中国医学前沿杂志(电子版),2020,12(2):13-17.

2.王璐,常英昊,韩英.原发性胆汁性胆管炎的发病机制及治疗进展. 国际消化病杂志,2019,39(2):81-85.

3.涂荣芳,杨雪,唐映梅.原发性胆汁性胆管炎合并肝外自身免疫性疾病的研究进展. 临床肝胆病杂志,2020,36(6):1398-1401.

4.刘红丽,杨永峰.抗线粒体抗体阴性的原发性胆汁性胆管炎的临床及病理特征. 临床肝胆病杂志,2019,35(3):677-680.