胰腺实性假乳头状瘤

摘要：胰腺实性假乳头状瘤（solid pseudopapillary tumor of pancreas, SPTP）是一种少见的胰腺肿瘤，以年轻女性多见。其发病机制尚不清楚，可能与β-catenin有关。临床症状不典型，常表现为腹部疼痛或偶然发现肿块。影像和病理学发现该肿瘤由实性区、假乳头状区和囊性区组成。α1-ACT、 Vimentin、NSE等常阳性表达。由于该肿瘤少见且临床症状无特异性，故术前诊断困难，容易误诊。外科手术是最佳的治疗方法，放化疗效果不明显。患者术后恢复良好。目前认为SPTP是一种低度恶性肿瘤，且预后良好。 陕西中医药大学附属医院普外科雷霆

【关键词】  胰腺肿瘤·实性假乳头状瘤·诊断·治疗

　胰腺实性假乳头状瘤（solid pseudopapillary tumor of pancreas, SPTP）是一种比较少见的胰腺肿瘤，呈低度恶性或具有恶性潜能。其中央容易坏死而囊性变，残存肿瘤组织则出现假乳头状结构。Frantz［１］于1959年首次报道了SPTP。根据其病理形态，国内外文献曾使用了多种名称，如实性乳头状上皮瘤、囊实性上皮瘤、乳头状囊性肿瘤和囊实性乳头状腺泡细胞瘤等。2004年WHO肿瘤组织学分类中将其统一命名为实性假乳头状瘤，这些不同的命名反映了肿瘤组织形态结构的多样性特点［２］。

    1　发病机制

    　　目前SPT的发病机制尚不清楚，有报道SPTP的发生与β-catenin有关。Wendell等［３］的研究显示几乎所有的SPTP存在β-catenin基因的突变，且β-catenin基因蛋白在Wnt信号转导通路的下游基因转录中起催化作用；大部分肿瘤细胞（至少50%以上的细胞）β-catenin着色异常，表现为细胞质和细胞核着色。因此推测β-catenin异常表达所引起的Wnt信号转导通路的异常激活，导致相关基因的表达改变，是SPTP发生的重要环节。β-catenin的下游基因cyclin D1、MIB-1的表达水平与β-catenin的表达改变不完全一致，提示其他下游基因也可能参与SPTP的发生发展。　　

    2　临床特点

    　　SPTP病因尚待明确。SPTP的发病率低，约占胰腺原发肿瘤的1%～6%［4］。有资料显示年轻女性多见，儿童、老年女性和男性少见，男女比例约1∶9［２］。另有报道认为，女性平均发病年龄为22岁，发病最高年龄段为13～15岁［５］。各种族人群中均有发病，多发生于黑人和东亚的年轻女性，在非洲白种人发病率高［６-７］。肿瘤可以发生在胰腺的任何部位，以胰体尾多见，其次为胰头部［８-１１］，部分报道以胰头多见［１２-１３］，偶有报道位于肠系膜等胰腺外组织，推测可能来源于异位胰腺；约15%可出现肿瘤转移或邻近组织直接浸润［１4］。

    　　SPTP的临床症状多不明显，亦无特异性表现。首发症状常为腹部包块或上腹腰背部隐痛，偶伴恶心呕吐。大部分患者仅表现为缓慢增大，无压痛的腹部包块。肿瘤增大时可伴有压迫及胃肠道不适，如恶心、呕吐、腹胀、持续性腹部钝痛和消化不良等症状，一般无发热及消瘦等表现。Nakagohri等［１５］报道了2例发热的病例。由于肿瘤生长缓慢，即使位于胰头，也很少引起梗阻性黄疸，这可能与肿瘤的外生性生长方式有关［4］。亦有首先表现为急性胰腺炎症状和肿瘤破裂致急腹症的病例报道［１６］。近期我们收治1例年仅16岁的SPTP患者，其临床表现为严重的上消化道出血。亦有患者无任何临床症状，仅在常规体检时发现胰腺包块。发生在胰头部位的肿瘤在腹部体检时易被发现, 而发生在胰尾部的肿瘤, 由于位置深且肋弓阻挡, 不易被发现。

    3　实验室检查

    　　AFP、CEA、CA19-9、CA125、CA50、CA242等肿瘤标记物和血糖多在正常范围内［１７-１９］，偶有报道血淀粉酶升高［１６］，亦有血淀粉酶和CEA下降以及CA19-9升高的报道［１１］。

    4　影像学特点

    4．1　B超　B超显示胰腺低回声实性占位病变，或周边低回声而中央无回声的囊实性病变，肿瘤边界清，部分肿瘤的无回声区伴有分隔（为不会退变坏死的硬胶原结构），且很少有胰管胆管扩张现象，这也是该肿瘤的一个特征性表现。

    4．2　CT　CT检查多发现胰腺圆形或椭圆形低密度占位性病变，界限清，周边可出现不规则钙化，部分有分隔。增强CT显示肿瘤周边不规则强化，中央区强化不明显。CT扫描肿瘤的实性部分动脉期多呈中高强化，门脉期肿瘤强化略高于动脉期，但其强化程度仍低于正常胰腺组织。囊性部分无论在动脉期还是静脉期均不强化。资料分析，SPTP的CT表现取决于肿瘤实性结构和囊性结构比例和分布［２０］。在囊性为主和囊实比例相仿的病变中，CT往往表现为伴有附壁结节的囊性肿瘤或囊实性相间分布；在实性为主的病变中，CT表现为囊性部分位于包膜下或散在分布于实质病变中。因囊性部分为肿瘤的坏死、液化、囊性变及陈旧性出血灶，故增强扫描时不强化；而实质结构由实性区、假乳头区及二者的过渡区以不同比例混合而成，实性区肿瘤组织排列成絮状或片块状，假乳头区肿瘤组织以纤维血管为轴心形成分支状假乳头，故增强时可见明显强化。病变中出现钙化者均以病变边缘环形或不规则钙化为主，其内可见少量的点状钙化斑。

    4．3　MRI　囊性部分在T1W1呈低信号，T2W1呈明显高信号;实性部分在T1W1呈中低信号，T2W1呈中高信号。与CT相比，MRI在显示SPTP内部的出血、囊性变、肿瘤包膜等肿瘤内部不同组织结构方面有一定优势［4］。资料报道MRI最适用于肿瘤出血区的成像，以及对出血中的残存组织和断层结构的观察［２］。

    4．4  动脉造影　动脉造影显示胰腺少血供的占位性病变，胰腺周围血管被推移受压，但多未发现肿瘤侵犯血管迹象［１８］。

    5　病理学特点

    5．1　大体观察　SPTP多为囊实性混合性肿物，少数为单纯实性或囊性，包膜多较完整，与胰腺分界较清。肿瘤实性区质地较软，呈灰黄及灰红或暗红，常伴有出血坏死，囊性区内含陈旧性血样、黏液样或棉絮样物质。有些肿瘤几乎全部纤维化而无囊性结构。也有一些肿瘤几乎全部为囊性。

    5．2　镜下观察　形态单一的多边形肿瘤细胞围绕纤维血管轴排列成不规则假乳头状结构，并有部分细胞脱落，细胞核为圆形或椭圆形，无明显异型，部分胞核核膜皱缩有核沟，核分裂象罕见。细胞质伊红或透亮，内含有嗜酸性颗粒。肿瘤组织间质内有大量的薄壁血管或血窦。同时还伴有其他的继发性改变，如出血、坏死、黏液变、血管周透明变、泡沫细胞积聚、胆固醇结晶、异物巨细胞反应及钙化等［２１］。

    5．3　免疫组织化学　资料显示SPTP组织中Vimentin、抗胰蛋白酶（α1-AT）和α1-ACT几乎100%为阳性，神经细胞黏附因子（CD56）和角蛋白（AE1/AE3）部分阳性，50%以上的NSE阳性，Syn阳性率约90%，Cga阳性率较低，雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）常为阳性或局灶性阳性［２］；CD56、CD10阳性率50%以上［１６］。但也有研究认为这些免疫表型并不具有特异性，也不能与正常的胰腺细胞相区别［２2］。

    6 　组织来源与生物学行为

    　　SPTP组织来源尚难于确定。有学者推测SPTP并非来源于胰腺组织，而有可能来源于胚胎发生过程中与胰腺原基连接的生殖脊-卵巢原基相关细胞［２２］，可能是一种性激素依赖性肿瘤［１１，２３-２4］。Vimentin、α1-AT阳性提示SPTP具有腺泡细胞分化特点。内分泌肿瘤标记NSE 、Syn 、Cga阳性提示肿瘤细胞神经内分泌分化的可能。Kosmahl等［22］发现57例SPTP患儿孕激素受体100%阳性,推测可能是患儿生殖期初始阶段性激素水平明显增高，刺激肿瘤的生长。

    　　SPTP的生物学行为目前难以确定，尚没有评价其良恶性的确切指标。有研究认为SPTP的良恶性与肿瘤细胞的生长方式、异型性、有丝分裂的程度、有无坏死出血和血管侵袭等有关［１１］。而Ki-67的高表达、有丝分裂率异常升高能导致低度恶性的SPTP向高度恶性转变［２５］。Cao等［２６］研究了细胞表面受体（KIT）和血小板源性生长因子受体α（PDGFRA）与SPTP的生物学行为的关系，亦没有得出二者与SPTP的生物学行为有明显相关性的结果。

    7　诊断与鉴别诊断

    　　由于SPTP常缺乏典型临床表现、特异性免疫组织化学标记物和肿瘤标记物，且各项实验室指标亦无明显的异常，故术前的明确诊断十分困难。其诊断有赖于临床、影像、病理及免疫组织化学的综合分析。Pattinato等［２７］总结了50例SPTP病例后认为，SPTP术前和术中细针穿刺病理学表现与其他胰腺肿瘤存在明显差异，是诊断这种罕见胰腺肿瘤的可靠依据。资料显示B超、CT或内窥镜超声引导下肿瘤穿刺活检（EUS-FNA）对SPTP诊断的敏感性达94%，明显优于CT（69%）和MRI（83%）；而且针对难以确诊的胰腺肿块，EUS-FNA有助于鉴别诊断［１１］。三维重建血管造影（CTA、MRA）及磁共振胰胆管造影（MRCP）可显示SPTP和血管、胰胆管的关系，有助于胰腺肿瘤的定位诊断。术前DSA可以观察到SPTP有无周围血管侵犯，对SPTP的可切除性判断有较大意义［１７］。

    　　SPTP影像学表现与胰腺其他肿瘤，特别是其他良性肿瘤或低度恶性肿瘤重叠较多［28-29］，必须注意与之鉴别。1）胰腺癌。胰腺癌是乏血管肿瘤，增强后肿瘤强化不明显，其恶性度高，浸润性强，病变边缘模糊，常侵犯周围结构。多层螺旋CT对侵犯评价的准确率为72%～84%［３０］。2）胰腺假性囊肿。胰腺假性囊肿患者常有胰腺炎病史，CT诊断的准确率高达90%~100%［３１］。病灶多呈圆形、类圆形，囊壁薄而均匀，没有结节，无分叶状改变。囊内无分隔和乳头状软组织影，增强后囊壁可强化，但囊内无乳头状突起强化。当假性囊肿内有出血、感染、坏死组织时或囊壁增强时鉴别困难，必须依靠活检确诊。3）浆液性囊腺瘤。浆液性囊腺瘤大体剖面可见许多直径2～15 mm的小囊，呈蜂窝状。影像上呈轮廓清晰的分叶状肿物，血管丰富，分隔内有广泛的毛细血管网，肿瘤可明显强化而呈蜂窝状，可见中央的星状瘢痕及其钙化。4）黏液性囊腺瘤。此病多见于女性，但平均发病年龄比SPTP大，囊内含黏液，囊壁内侧为高柱状黏液上皮，也呈乳头或实心状排列。但SPTP囊内所含为血性粘稠物，细胞形态较一致，无柱状黏液上皮。5）非功能性胰岛细胞瘤。此病好发于年轻女性，且组织表现与SPTP相似，瘤细胞形态一致，呈菊花团样、腺泡样或实性团块排列，NSE和Syn可阳性。但此瘤缺乏SPTP特征性假乳头状结构和广泛的出血坏死和退行性变。6）胰母细胞瘤。常见于10岁以下儿童，肿瘤包括腺泡、导管和未分化的实性区，鳞状上皮岛为其特征性结构，缺乏SPTP的特征性假乳头状结构。

    8　SPTP的治疗

    　　目前SPTP唯一有效的治疗方法是手术切除。具体术式的选择取决于肿瘤的生长部位、肿瘤的大小、手术次数及术中对肿瘤良恶性的判断。位于胰头部者可行胰十二指肠切除术，如无十二指肠的累及，可以考虑行保留幽门的胰十二指肠切除术或保留十二指肠的胰头切除术；胰体或尾部的肿瘤可行远端胰腺切除术和脾切除，未累及脾门者可以考虑保留脾脏；若肿瘤比较小，包膜完整，呈外生性生长 ，可考虑行肿瘤局部切除，但要注意基底部的完整切除和胰腺创面的修复、引流；位于颈体交界而又不能局部切除的SPTP，可以行胰腺中段切除近段关闭远段与胃或空肠吻合；肿瘤侵犯大部分胰腺而无正常组织保留的患者可行全胰腺切除；肿瘤侵犯门静脉或肠系膜上血管或侵犯周围组织，甚至有肝局部转移灶，可行肿瘤扩大切除术，切除原发病灶、肝转移灶和被侵犯的组织，行门静脉等血管重建。因为大部分肿瘤包膜完整，未侵犯大血管和脏器，行局部切除就能达到良好的治疗效果。研究显示SPTP的恶性生物学行为并不明显，局部扩大手术预后良好，除非肿瘤位于胰头部，一般不必进行Whipple手术［２８］。肿瘤局部浸润、转移和复发不是手术的禁忌证。发生肝脏转移、腹膜后转移的患者及术后出现复发、转移的患者均应积极手术治疗［１９］。我们近4年收治资料完整的SPTP病例3例，均为女性，年龄分别26、16、29岁，均经术后病理组织学确诊。第1例行保留十二指肠的胰头切除术，第2例行胰十二指肠切除术，第3例行胰腺中段切除术，术后分别随访49、23、4个月，目前3例均正常生活与工作，无复发转移。

    　　放化疗对SPTP的疗效意见不一。仲伟霞等［２３］认为放疗对于姑息性切除患者有一定疗效；赵玉沛等［１７］认为放疗化疗对于SPTP患者几乎没有治疗效果。放化疗对SPTP的敏感性有待进一步研究。

    9　转移和复发

    　　SPTP虽然具有恶性潜能，但转移复发少见。文献报道85%的SPTP局限于胰腺组织内，但也有10%～15%的患者在就诊时已存在胰外转移［１８］。资料亦显示大部分肿瘤位于胰腺组织内，少有胰腺外转移［２５］。常见的转移部位为肝脏、局部淋巴结、肠系膜和腹膜。张建伟等［１６］报道的29例SPTP中有1例肝脏转移，14例肿瘤和肠系膜血管关系密切，4例侵犯胃后壁、十二指肠等。有肿瘤侵犯包膜和邻近组织的报道［２９］，亦有术后复发转移的报道［２１，３２］。Nishihara等［２１］发现22例SPTP中有3例转移，其中2例是由于第1次手术不完全所致。然而肿瘤转移并非预后不良的标志［３３］。

    10　结语

    　　SPTP好发于年轻女性，具有明显的性别和年龄特征，可能和遗传及性激素等有关，提示此肿瘤是性激素依赖性肿瘤，其恶性程度低，大部分肿瘤位于胰腺组织内，很少侵及周围组织脏器和血管。术前确诊困难，容易误诊，需与胰腺其他占位病变相鉴别。确诊的SPTP患者，最佳治疗方法是在保留邻近脏器的情况下彻底切除肿瘤组织，术后效果良好。术后放化疗对SPTP的辅助治疗效果尚不明确。性激素对SPTP有无治疗作用尚需进一步探讨。目前还未发现预测SPTP预后的确切指标。肿瘤转移并非预后不良的标志，可以考虑再次手术。

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