噻唑烷二酮类药物在非酒精性脂肪性肝炎的治疗

非酒精性脂肪性肝炎，这个在1980年以前几乎没有被认识的疾病，现在几乎涉及到了临床的各个科室和成为美国最常见的慢性肝病。估计其患病率还会随着肥胖和2型糖尿病的流行而增加。由于西式饮食的全球化，其在非西方国家的患病率也在上升。一项通过超声和血清酶学检查的到的数据说明非酒精性脂肪性肝炎在普通美国人的患病率是大约30%。也就是说在美国大约有900万的非酒精性脂肪肝的患者。对于其中最严重的类型--非酒精性脂肪性肝炎的患病率目前还没有可靠的数据。尽管如此，一项文献总数认为其患病率大约在5~6%。

非酒精性脂肪性肝炎是脂肪肝这一大类临床疾病的极端的后果。脂肪肝的组织学表现为：单纯脂肪浸润，脂肪浸润和炎症，脂肪浸润和肝细胞损伤（气球样变）伴或不伴纤维化，分叶核细胞浸润，或Mallory玻璃样变。这些组织学变化非常重要因为它们和本病的患病和临床结局都相关。

在非酒精性脂肪性肝炎的患者的肝硬化的发生率大约是9~25%。肝硬化一旦发生，大约30~50%的病人会在是十年内死于肝脏相关疾病。它的死亡率和丙型肝炎相关的肝硬化相当甚至更高。非酒精性脂肪性肝炎所致肝硬化也会失代偿而发生亚急性肝功能衰竭、进展为肝细胞性肝癌，并且在肝移植后复发。如果是单一的脂肪变性则是一个更为良性的临床事件，其发生肝硬化的几率为1~3%。
目前，非酒精性脂肪肝的广为认同的病理生理学模型是二次打击学说。第一次打击是胰岛素抵抗所导致的脂肪变。在临床实验和实验研究均证实了胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝之间的联系。胰岛素钳夹实验也在非酒精性脂肪肝患者的肌肉、脂肪组织和肝脏观察到了胰岛素抵抗现象。细胞因子水平的改变【包括肿瘤坏死因子tumornecrosisfactor,TNF、白介素-6水平的升高和adiponectin（一种脂肪细胞分泌到血循环中的蛋白质激素，其作用是增加外周组织对胰岛素的敏感性）水平的降低】被认为参与了胰岛素抵抗，虽然其具体的机制还未完全阐明。这中胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝的紧密联系使人联想到后者是代谢综合征（腰围增加、甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白水平降低、高血压和糖耐量异常）的肝脏表现。第二次打击包含了从肝脂肪变进展到非酒精性脂肪性肝炎，这是一个连续过程，其发生率到目前为止还不明了。第二次打击到目前为止已经证实有细胞因子介导的炎症、脂质过氧化和凋亡。

基于以上理论，有几项前导研究试图验证通过改善胰岛素抵抗的二甲双胍或一种噻唑烷二酮药物是否对非酒精性脂肪肝有益。在这些研究中转氨酶的异常几乎都有减轻；肝组织学特征在五个二甲双胍研究中只有一个有好转，而在噻唑烷二酮试验里面三个都有改善。在进一步比较二甲双胍和罗格列酮在新发2型糖尿病的功效研究中发现改善外周组织对胰岛素的敏感性、减低肝脂肪变、增加血清adiponectin水平的是罗格列酮而不是二甲双胍。综合以上的研究结果提示噻唑烷二酮类药物可能在非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎中有治疗作用。

在本期杂志里面，Belfort及其同事报到了第一个在经活检证实的非酒精性脂肪性肝炎合并糖耐量异常或2性糖尿病患者中的吡格列酮的安慰剂对照临床实验。他们的研究发现吡格列酮缓解了肝细胞的组织学损伤（除纤维化外）；改善了肝细胞和外周组织的胰岛素抵抗；降低了血清转氨酶，TNF-α,以及转化生长因子β的水平；并且升高了血清adiponectin的水平。

尽管这项研究对噻唑烷二酮类药物在非酒精性脂肪性肝炎的应用提供了一定的理由，作者提出这项研究还只是概念证据的前导性研究。样本例数不大，结果不一定能外推到非酒精性脂肪性肝炎的普通人群，对于本病，这样研究时间还飞太短。进一步的研究时间最少得一到两年，样本大小的估计应该基于组织学为观察的以及终点事件，还要找到一个可靠的，明确定义的非侵入性的检查指标来反应组织学损伤程度以及对治疗的反应。

由于非酒精性脂肪性肝炎是一个常见并且复杂的代谢性疾病，所以目前的治疗都以本病的可能病因展开也就不足为奇了（见表1）。除了对已证实的病因的治疗外，如增加膳食纤维，多不饱和脂肪酸，维生素A,C,E的摄入，伴随疾病如肥胖症和糖尿病的治疗外，其他的一些治疗也正在评估之中。这些治疗包括：胰岛素增敏剂、抗细胞因子制剂和抗氧化剂、抗炎制剂、核受体配体、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（caspase)抑制剂、大麻受体拮抗剂（cannabinoidreceptorantagonists)、谷胱甘肽前体、以及血管紧张素受体拮抗剂。到目前为止，还不明确以上的治疗，单用还是联用，是否对本病有益，是否经济上划算，以及是否安全。尽管如此，除了减肥手术以外，以上的治疗似乎并不能改变本病的自然史。结果是，任何提示有治疗效果的方法都是终身的治疗，这点来看做出仔细的风险受益评估是首要的。

噻唑烷二酮肯定有很多的益处，如：改善胰岛素抵抗和炎症。尽管如此，本类药物还不足以成为非酒精性脂肪性肝炎的常规治疗药物。最近的一个预实验罗格列酮在本病的治疗中无效。尽管本类药物的耐受性很好，在两个前导实验中观察到了值得注意的体重增加。

对于2型糖尿病合并脂肪肝患者的治疗，噻唑烷二酮类药物是不错的选择。二甲双胍和罗格列酮联用的效果和单用罗格列酮疗效相当，并且没有单用罗格列酮带来的体重增加。而其他的治疗如大麻受体阻断剂，肠促胰岛素(incretin,胰高血糖素样受体-1)对于本病的益处还有待进一步证实。
在一个大型的、一到两年的对照试验之前，对于本病的治疗来说,饮食结构的改变，运动以及伴随疾病的治疗仍然是最好的治疗手段.