甲状腺髓样癌的治疗要点

甲状腺髓样癌(MTC)是一种罕见的神经内分泌肿瘤，起源于甲状腺的滤泡旁C细胞，C细胞由神经脊衍生，分泌降钙素和癌胚抗原(CEA)，两者都可用作甲状腺髓样癌的肿瘤标记物。尽管MTC在甲状腺癌病例中所占比例不到5%，但比大多数其他甲状腺癌亚型更具侵袭性。诊断时的分期和年龄是最强有力的预后预测因素，I-III期的5年相对存活率为93%，而IV期的5年相对存活率为29%。

 

1：甲状腺髓样癌RET原癌基因是最常见的驱动突变

        75%的MTC是散发性的，其余25%是遗传性的，后者组成多腺体综合征，也被称为2型多发性内分泌肿瘤(MEN2)，分为MEN 2A型和MEN 2B型。MEN2 A型特点是MTC、嗜铬细胞瘤发生率50%，原发性甲状旁腺机能亢进症(PHPT)发生率30%，皮肤苔藓淀粉样变性和先天性巨结肠发生率较低。MEN2B是侵袭性最强的MEN2亚型。MEN2B的患者常出现MTC、嗜铬细胞瘤和特征性的体貌特征，包括马凡综合征样体型伴粘膜神经瘤。散发性和遗传性MTC的处理策略是相同的。

         RET原癌基因是MTC中最常见的基因改变，存在于MEN2综合征和散发性MTC中。与RET突变不同的是，散发性MTC中可出现RAS点突变，但突变频率不等 (18%-80%)，其余散发性MTC病例没有可识别的突变。

    

2：MTC的初始诊断需要临床、放射学、细胞学和生化评估，然后进行基因检测

大多数MTC是偶然发现的，部分患者可能会出现颈部压迫症状、腹泻和/或潮红；后两者是因为肿瘤C细胞分泌5-羟色胺、组胺、血管活性肠肽、前列腺素和激肽。少数情况下，由于C细胞异位释放促肾上腺皮质激素，患者出现副肿瘤性库欣综合征。

甲状腺癌最初诊断是在超声引导下对甲状腺结节进行细针吸取(FNA)活检。甲状腺髓样癌和滤泡性甲状腺癌之间没有明显的特征性区别。因此，细胞学结果提示MTC应进一步用免疫组织化学方法进行评估。MTC降钙素、嗜铬蛋白和CEA染色阳性，甲状腺球蛋白染色阴性。甲状腺结节分子遗传学检测大大提高了在不确定的FNA样本中对MTC的诊断能力。没有必要对所有甲状腺结节患者常规筛查降钙素。

细胞学诊断为MTC后，应检测血清降钙素和CEA水平(术前水平)，然后检测RET胚系突变。所有MTC患者都应该接受基因检测，因为高达7%的散发性MTC病例确实是新发的遗传性突变。此外，大约75%的MEN2B患者有新发的胚系RET突变。基因检测结果可能需要长达3周的时间才能出来。因此，在最初细胞学诊断为MTC后的这段等待期内，临床医生应该询问PHPT和嗜铬细胞瘤患者的个人史和家族史；进行血钙、白蛋白、全套甲状旁腺激素和血浆间质肾上腺素的检测；并检查患者是否有MEN2B的典型体貌特征。颈部手术前应排除是否合并嗜铬细胞瘤和PHPT。手术切除嗜铬细胞瘤要优先于甲状腺手术。在甲状腺切除术前如果得知患者患有PHPT，要提醒外科医生在进行全甲状腺切除术时进行四腺体探查。

术前必须要进行颈部超声，评估疾病的范围，并帮助指导手术计划。术前降钙素水平>500 pg/ml的，颈部广泛病变的，和/或远处转移的需要进一步的术前检查。包括颈部CT增强扫描以评估是否有咽后淋巴结转移及肿瘤侵犯，胸部CT增强扫描以评估是否有纵隔淋巴结和肺转移，腹部CT扫描或腹部增强磁共振以明确是否有肝转移，骨扫描和/或轴位MRI以发现是否合并骨转移。

 

3：全甲状腺切除加颈部淋巴清扫是MTC患者的标准治疗方法，并提供了最佳治愈机会

甲状腺全切加颈淋巴清扫是MTC的唯一治愈方式。不幸的是，当颈部淋巴结出现转移时，大约只有10%的治愈率。

关于手术清扫范围，有两种流派。第一种流派是当超声显示无明显淋巴结转移时，建议行全甲状腺切除加预防性中央颈清扫术(CND，VI区)。并根据超声情况决定是否行侧颈淋巴结清扫术(LND，II-V区)。第二种流派考虑血清降钙素水平，当血清降钙素水平>20pg/mL时，建议预防性治疗CND和同侧的LND，当血清降钙素水平>200pg/mL时，同时行预防性对侧颈清扫。初诊发现远处转移时，外科手术切除颈部病变也是合理的，即使不能达到治愈，但可以防止病变发展而侵犯颈部重要结构(如喉返神经、气管、食管、大血管)。

对于未能完全切除的局部晚期患者，颈部辅助性外放疗(EBRT)的价值仍然存在争议。最近的两项研究，包括一项大型数据库研究，显示总体生存率没有提高。此外，EBRT对患者来说也有一定并发症风险的，放疗后再用抗血管生成多激酶抑制剂(MKIs)，会增加瘘的风险。

RET胚系突变检测阳性的儿童应该接受预防性甲状腺切除术，手术时机根据RET突变美国甲状腺协会(ATA)的风险分类有所不同。预防性甲状腺切除术的目的是在转移发生之前切除高危甲状腺，同时最大限度地减少手术并发症并保持无病状态。ATA“最高危”分类的儿童，即那些带有RET密码子M918T突变的MEN2B的儿童，应该在出生的第一年接受全甲状腺切除术。那些检测出带有634密码子突变的MEN2A和带有A883F呈阳性的MEN2B的患者属于ATA“高危”类别，如果检测到降钙素水平升高，应在5岁或之前接受甲状腺切除术。

 

4.甲状腺手术后，应监测血降钙素和CEA水平，并根据肿瘤标志物水平决定影像方式

术后应给予左旋甲状腺素以维持甲状腺功能正常，不进行放射性碘治疗。术后3个月要行降钙素和CEA水平测定，这时是最低值或基线水平。这两种肿瘤标志物需要空腹同时检测，并每6个月一次，这样才能获取可靠的倍增时间。预后不良的因素包括降钙素倍增时间不到6个月，肿瘤负荷大但肿瘤标志物却不成比例地偏低，或者CEA水平上升，而降钙素水平稳定或下降。后两种情况表明MTC分化较差。

术后降钙素水平升高至<150pg/ml与颈部病变残存或复发有关。在这种情况下，需行颈部超声。若降钙素水平>150pg/m L，则怀疑有远处转移，检查除颈部B超外还需要颈部、胸部增强CT，腹部增强CT或腹部增强MRI、骨盆肌MRI或行骨扫描。氟脱氧葡萄糖PET-CT不推荐用于MTC，因为在检测疾病方面不如上述成像方法灵敏。另一方面，当肿瘤标志物升高而常规成像无法发现新病灶或病灶进展时，68Ga DOTATATE PET-CT是有用的。它在检测骨转移方面也有很大的价值。总体而言，18F-NaF PET-CT在检测骨转移方面具有优势。

 

5.MTC的全身治疗主要用于没有其他有效治疗方案的进展性、不可切除、局部晚期或转移性疾病

 

在大多数情况下，转移性MTC表现为一种缓慢生长的惰性疾病，随着时间的推移，肿瘤标志物逐渐增加。这种情况一般积极监测，而不需要长期系统治疗。颈部再次手术可适用于残存或是复发的病灶。局部治疗如EBRT、手术切除(转移瘤切除)、化疗栓塞术或冷冻消融术可用于治疗单个转移灶或单区域病变。局部治疗用于除一个区域外的其他所有区域都稳定的情况，控制寡转移病变，缓解疼痛，减少并发症发生率，或治疗顽固性腹泻。例如，对骨转移瘤进行EBRT可以减轻疼痛和降低病理性骨折发生率。

 

让患者使用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)时应非常谨慎。这些药物一般不能治愈，远期毒性未知，需长期用药，随访间隔较短，并且还可产生获得性耐药。一般来说，TKI用于至少有下列特征之一的晚期转移疾病：在12-14个月内进行性进展(根据RECIST)；有症状但不适合任何局部对症治疗；侵犯周围结构但不能接受局部治疗；降钙素和/或CEA倍增时间不到6个月，虽单个病灶很小，但多个累加起来肿瘤负荷较大；或与MTC相关的严重腹泻或副肿瘤库欣综合征，但缺乏有效的替代治疗方法。

美国食品和药物管理局(FDA) 已批准几种TKI用于治疗MTC。Vandetanib和Cabozantinib是非选择性MKI，分别于2011年和2012年获得FDA批准。Selpercatinib和pralsetinib是FDA于2020年批准的选择性RET TKI，可用于RET突变的MTC的一线或后线治疗。顾名思义，选择性RET抑制剂是特定药物的有效受体，因此耐受性更好，不良事件更少。在最近的一个病例研究中，一名当初无法切除的局部晚期MTC患者接受Selpercatinib新辅助治疗后，最终肿瘤完全切除。当有RAS或其他非靶突变的散发性MTC时，非选择性MKI是推荐的治疗方法。

为了寻求治疗MTC的新疗法，肿瘤疫苗、放射性核素和CAR-T免疫疗法正在进行临床试验。

 

 

参考：

https://www.medscape.com/viewarticle/986873#vp_1