Dravet 综合征的临床表现、病因及诊断

Dravet 综合征是一种罕见的进行性癫痫性脑病，绝大多数因基因遗传因素致病。近年来，关于Dravet 综合征的遗传机制和诊断方面取得了显著的进展。
　　
一. 流行病学资料
Dravet 综合征总是在1岁内发病，生后5个月为发病的高峰，病前患儿发育正常。男女比例约为2:1.目前大约报道了500例Dravet 综合征。患病率占3岁前发病的癫痫病例的6%，发病率约是1/30000.
　　
二. 临床表现
Dravet 综合征以癫痫发作四连征为特征
1. 早发的婴儿热性阵挛性惊厥
2. 肌阵挛发作
3. 不典型失神发作
4. 复杂局灶性发作
另外，惊厥、肌阵挛及失神癫痫持续状态常见
“热性阵挛性惊厥发作、肌阵挛发作、失神发作以及复杂局灶性发作’的典型的四联征见于半数以上的病例。其余的病例可能缺乏其中的一种特征。肌阵挛发作曾被认为是本综合征的典型的发作形式，可以出现在热性惊厥之前。
多数难治性癫痫发作一次出现，以及进行性的神经精神功能衰退是Dravet 综合征的特点。
本综合征分3个阶段演变。
第一阶段(早期);临床症状相对较轻微，表现为热性惊厥和热性惊厥癫痫持续状态。
第二阶段(中期);临床症状严重，表现为多种形式的难治性癫痫发作。
第三阶段(晚期);临床症状静止，癫痫发作改善，但伴有严重的精神运动后遗症。
(一) 以热性惊厥为主的第一阶段
第一阶段(早期)时，临床症状相对轻微，癫痫发作多伴随发热出现，表现为单侧或全面性、短暂或持续的阵挛性惊厥发作。
所有的患者均在1岁内出现惊厥发作(5个月大为发病的高峰期)，典型者以热性惊厥起病。发作由单侧和较少见的双侧阵挛性惊厥构成，混有部分强直成分。发作持续时间一般较长(超过10分钟)，常常(约四分之一的病例)进展为惊厥性癫痫持续状态。
四分之三患儿的癫痫发作常由38℃左右的发热、轻微感染、疫苗接种或热水浴促发。其余三分之一的病例表现为无热惊厥。孤立肌阵挛发作及更罕见的局灶性发作可能出现在热性惊厥之前。6—8周内频繁发作，此后也可能出现无热惊厥。
在进展到第二阶段前，本阶段持续2周到6个月。
(二) 严重的第二阶段
第二阶段(中期)时临床症状严重，出现多种发作形式以及严重的神经认知功能衰退。每日都出现热性惊厥或者无热惊厥、肌阵挛发作、不典型失神发作以及复杂局灶发作等多种形式的癫痫发作，常常演变为癫痫持续状态。
1. 惊厥发作(热性或无热性)此阶段的发作与第一阶段相似，但是发作更频繁持续时间更长。
2. 肌阵挛发作 常常在1至4岁之间出现，平均距起病1—2年。部分病例可更早出现，有时甚至在热性惊厥前就出现丛集性肌阵挛发作。肌阵挛发作为阶段性或全身性、阶段性肌阵挛累及面肌和四肢(远端为主)，全身性肌阵挛主要累及躯干肌，导致躯干肌屈曲或伸展，常致跌倒。肌阵挛发作频繁是本综合征的特征，肌阵挛发作持续状态时，可以丛集性爆发但是意识障碍不明显。但是，部分患儿的肌阵挛发作仅见于惊厥发作前数小时或数天。肌阵挛往往比较剧烈，但也可能比较轻，不引起人的注意，或者仅通过临床检查或视频脑电图才能发现。五分之一的患儿出现轻微的节段性肌阵挛发作。
3. 不典型失神发作 40%—93% 的患儿有不典型失神发作，持续时间短(5—6秒)，出现中度意识障碍，常伴上肢肌阵挛抽动、点头。
4. 复杂局灶性发作 近半数患儿出现局灶性发作，其形式多样，如失张力发作，或伴有偏转成分，自主神经症状(面色苍白和口周发绀)以及自动症。局灶性发作偶可进展为GTCS。
5. 癫痫持续状态 肌阵挛、不典型失神、复杂部分性发作及惊厥性癫痫持续状态常见，可单独出现或组合出现。各种癫痫持续状态可持续数小时或数天之久，可由光刺激、闭眼或图形模式诱发。
伴反应性降低的不典型失神发作癫痫持续状态常常伴有步态不稳、流涎、明显的共济失调，以及游走性轻微肌阵挛，有时也伴有肌张力增高。典型的复杂局灶性癫痫持续状态较单纯局灶性癫痫持续状态少见。游走性轻微肌阵挛发作伴阵发性GSWD 脑电图改变可以持续数小时，数天之久。
6. 认知和神经功能衰退 所有的患儿表现出不同的认知功能障碍，通常较严重，一般在2—6岁出现(1岁左右为高峰)，此后相对稳定。随之出现进行性神经功能缺陷，如共济失调、锥体束症状，也可有阵发性运动障碍。
(三)第三阶段(消退期)
第三阶段(后期)时，临床症状静止，癫痫发作可好转，但是严重的神经心理功能障碍持续存在。通常在11—12岁时症状不再进展，这标志着疾病进入第三阶段，这一时期癫痫发作改善，但不完全消失。
1. 惊厥发作是持续最久的发作类型。在此阶段发作严重程度减轻，频率降低，主要发生在凌晨。发热仍可诱发惊厥发作，表现为全面强直阵挛性或阵挛—强直—阵挛性发作，发作起始，发作中或终末常常伴有局灶成分。白天出现的癫痫发作可以表现为局限于面部或肢体某一阶段的强直惊厥、随后出现肌张力降低和入睡。热性惊厥持续状态可能持续到青春期。
2. 伴自主神经症状和张力减低的复杂局灶性发作趋于消失，但也可持续存在。
3. 肌阵挛发作、阶段性肌阵挛以及不典型失神发作持续状态倾向于减少或消失，可因发热加重。
认知和神经功能缺陷和体征可以持续存在，不再加重。
一.Dravet 综合征发作的诱因
热性疾病、体温升高、环境温度高(热水浴)是常见的诱因，尤其在发病的初期，也可持续到青春期(热性惊厥附加症)。体温升高是诱发因素，而与导致体温升高的原因无关。光和图形刺激、运动及闭眼可诱发GSWD、肌阵挛发作及失神发作，其中四分之一病例可在光照刺激下、通过眼前晃动手指诱发或通过图形刺激诱发。
二、Dravet 综合征 病因
Dravet 综合征主要由遗传因素致病，但是遗传机制尚不清楚。大约半数患儿有多种癫痫综合征(包括特发性全面性癫痫)家族史和热性惊厥史。
Dravet 综合征患儿 SCN1A 基因突变率高(35%—100%)，可能合并其他基因突变，具体机制暂不明确。
三、Dravet综合征的诊断
目前公认的Dravet 综合征不存在代谢异常，线粒体病罕见，但需要除外其他原因导致的进行性婴儿肌阵挛性癫痫性脑病。
(一)基因分析
基因分析不具有特异性，如果存在严重的SCN1A基因缺陷，则是诊断Dravet综合征的有力证据。Dravet 综合征的诊断必须依赖于临床。
(二)脑影像学检查
脑CT 和MRI 检查正常或显示大脑或小脑轻度萎缩。
(三)脑电图
EEG 从正常逐渐发展到严重异常，呈现进展性变化，与临床的进展相似。
1. 发作间歇期 EEG 最早，发作间歇期EEG多正常。约20%的患儿出现棘波或多棘慢波的阵发性反应。
三分之二的患儿的EEG在1年内出现明显异常。 困倦和睡眠是EEG阵发性异常的主要促发因素。
2. 发作期 EEG 发作期的EEG因发作形式而异。肌阵挛发作常常伴有全面性多棘慢波，但并不总是如此。