2013 ASH快递

2005年的BCR-ABL阴性的骨髓增殖性疾病（MPN）中JAK2 V617F基因突变的发现，被认为是划时代的事件。在随后的几年中，在MPN的每一亚型寻找突变成为研究的热点。在JAK2 V617F基础上,活化的JAK-STAT信号传导所引起的病理过程及其在MPN发病中的意义被逐步揭示，这些研究成果为MPN的治疗带来了革命。随着JAK抑制剂在骨髓增殖性疾病中的应用，关于MPN发病机制的研究成果，正逐渐从实验室走向临床。目前，JAK1/JAK2抑制剂ruxolitinib已在北美和欧洲被批准用于治疗MF，其他一些JAK抑制剂如fedratinib, momelotinib和pacritinib也进入了临床研究阶段。这些药物都有共同的特点，即改善症状和缩脾。而临床工作者所面临的挑战是如何优化治疗剂量，保证最佳的临床疗效，而尽量避免骨髓抑制的副作用。目前的临床试验结果已经证实了JAK抑制剂在MPN中缩脾、减轻症状和改善生活质量上的疗效。此外，JAK突变也存在于一些少见的MPN中，如慢性嗜酸细胞白血病、系统性肥大细胞增多症、慢性嗜中性粒细胞白血病和在MDS/MPN重叠综合征如MDS伴有铁粒幼细胞和血小板增高、慢性粒单细胞白血病、不典型CML等患者中，2例慢性嗜酸细胞白血病患者伴有PCM1-JAK2融合[t（8；9）(p22;p24)]接受ruxolitinib治疗后获得血液学和分子生物学缓解。甚至，在MPN继发的难治和复发的AML中，ruxolitinib 25mg BID也显示了微弱的疗效（18例中3例有效）。但是，在MF患者中，部分患者对JAK抑制剂反应不佳，即所谓的“疾病持续状态”，促使临床医生再次回到实验室，研究疾病持续的原因，为新药的开拓提供思路。北京协和医院血液内科韩冰

在对MPN的分子发病机制的进一步研究中，发现了表观基因组的异常。在一些骨髓纤维化（MF）患者中，通过第二代的测序技术，发现了一些既影响基因、又影响表观遗传学的克隆性异常，可以干扰细胞生长和分化，从而在进一步揭示JAK抑制剂在MF中的治疗意义的同时，显示了JAK抑制剂局限性。基因突变导致JAK-STAT信号激活、络氨酸激酶的活化，是大多数MPN患者的发病机制；除此之外，MPN中发现了另外的基因异常，如TET2，可早于JAK2突变，也可能与MPN向AML转化相关。在MPN中，一些与表观遗传学有关的基因突变也被发现，包括ASXL1, DNMT3A, EZH2, IDH1,IDH2和TET2。此外，JAK2突变本身也可直接影响组蛋白翻译后的修饰过程。最近一项原发性骨髓纤维化（PMF）的较大宗的研究的显示，一些表观遗传学基因的突变与总生存及无白血病生存相关，经过多元回归分析，只有ASXL1突变仍然显示了其对不良预后的意义。这项研究提示了临床上检测增加ASXL1基因的必要性及表观遗传学基因的下调在PMF发病中的作用。表观基因组的改变还可以用来区分MPN的特殊临床亚型。如真性红细胞增多症（ＰＶ）和原发性血小板增多症（ＥＴ）表现为启动子高甲基化的异常；而ＰＭＦ则是一组异质性患者，既有高甲基化的异常，又有低甲基化。其中，有些ＰＭＦ患者ＡＸＬ１和ＴＥＴ２基因还参与甲基化的调控。在ＰＶ、ET和ＰＭＦ中共同的高甲基化异常，为将来临床试验使用甲基化调节剂治疗提供了靶点。DeAngelo等使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他治疗包括PV和PMF在内的MPN，显示了疗效。此外，在另一项关于低剂量地西他滨治疗PMF的II其临床试验中，也显示了37%的反应率。

在所有的MPN中，MF是对患者生活质量影响较大、预后较差的克隆性疾病，部分可转为急性髓细胞白血病，治疗方法有限。在JAK激酶抑制剂时代，对于MF患者，首先应按照DIPSS评分进行分层，对无症状的低危的患者主要是观察。中危-1 患者，无症状者可以观察；有症状或贫血者，可考虑JAK抑制剂；全血细胞减少或以前使用JAK2抑制剂效果不佳者，可使用免疫调节药物如沙利度胺或Pomalidomide等。而中危2和高危的患者，由于减低剂量的预处理的移植的耐受性提高，对于有移植指征的患者，可以尽早推荐移植；无条件移植者，对于有症状的MF患者，尤其是没有显著的全血细胞下降者，可以使用JAK抑制剂；如果患者出现显著的全血细胞减少或以前使用JAK抑制剂疗效不佳，患者可进入临床试验。对于MF加速期或急变期这组预后极差的患者，有条件者尽快进行异基因造血干细胞移植。在移植之前，可考虑使用去甲基化药物或阿糖胞苷为基础的诱导治疗来减灭原始细胞或使其回复到慢性期。